Биология добра и зла. Как наука объясняет наши поступки

А теперь вообразим геном из двух генов А и В. В нем уже будет три возможных профиля транскрипции: А считывается, В считывается, А и В считываются – и для этого нужны три разных ТФ (при допущении, что можно активировать только один ТФ в каждый данный момент времени).

Если три гена, то семь профилей транскрипции: А, B и C, А+В, А+С, В+С, А+В+С. Семь разных ТФ.

Четыре гена – 15 вариантов, пять генов – 31 вариант[218].

С увеличением числа генов в геноме растет число возможных комбинаций считывания, а вместе с ними и необходимых ТФ.

А теперь еще одна штука, которая, как говорили наши бабушки, потрясет вас до глубины души.

ТФ – это в большинстве случаев белки. Вернемся к генам А и В. Чтобы они как следует работали, нужны ТФ для активации А, В и одновременной активации А и В. Следовательно, должны существовать три дополнительных гена, которые будут кодировать эти три необходимых ТФ. И еще потребуются дополнительные ТФ, которые должны вызвать к жизни эти три ТФ, а для них свои гены и свои ТФ…

Кошмар. Геном-то не бесконечный. Так что нужно как-то решать эту ужасную проблему неиссякаемых требований дополнительных ТФ! И решается она за счет взаимной регуляции ТФ: транскрипционные факторы регулируют считывание друг друга. Для видов, у которых уже прочитан геном, выявлена такая важная закономерность – чем длиннее геном (т. е., грубо говоря, в нем больше генов), тем выше доля генов, кодирующих транскрипционные факторы. Другими словами, в генетически сложном организме возрастает доля генов, которые заняты регуляцией работы генома стимулами извне, из окружающей среды.

Вспомним о мутациях. Бывают ли мутации в цепочках ДНК, затрагивающие промоторы? Бывают, и даже чаще, чем в самих белок-кодирующих генах. В 1970-х гг. Алан Уилсон и Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли выдвинули оказавшуюся в итоге правильной гипотезу, что эволюция самих генов важна существенно меньше, чем эволюция их регуляторных участков (т. е. того, как окружающая среда регулирует работу этих генов). Это нашло отражение в том, что очень уж непропорционально велика разница между генами ТФ у человека и шимпанзе по сравнению с другими генами.

Усложним картину. Представим, что имеются десять генов 1–10 и транскрипционные факторы А, В и С. ТФ-А запускает транскрипцию генов 1, 3, 5, 7 и 9. ТФ-В запускает гены 1, 2, 5 и 6. ТФ-С запускает 1, 5 и 10. Следовательно, перед геном 1 находятся промоторные участки для ТФ-А, ТФ-В и ТФ-С: этот ген может регулироваться несколькими транскрипционными факторами. Кроме того, каждый ТФ, как правило, активирует не один, а несколько генов. А это значит, что несколько генов обычно активируются взаимосвязанно, как сетевая система (например, ТФ под названием NF-кB запускает взаимосвязанный ансамбль генов системы воспаления при ранении). Пусть в промоторе гена 3, который отвечал на ТФ-А, произошла мутация и он стал активироваться ТФ-В. К чему это приведет? Ген 3 теперь включен в другую сеть, работает совместно с другой группой генов. Тот же выход в другую взаимосвязанную сеть получается, если случается мутация в гене ТФ, ведущая к связыванию его с другими типами промоторов{398}.

Займемся подсчетами: в человеческом геноме имеются около 1500 генов ТФ и порядка 4 000 000 сайтов связывания ТФ. При этом каждая клетка в среднем использует примерно 200 000 таких сайтов для создания своего уникального профиля экспрессии генов{399}. Фантастическая арифметика.

Эпигенетика

В предыдущей главе было показано, как окружающая среда влияет на работу генов, фиксируя ген в одном из двух состояний – вкл/выкл. Подобное эпигенетическое[219] воздействие относится в основном к событиям раннего детства, оказывая сильное влияние на мозг и поведение. Вспомним, например, как происходит образование пар у желтобрюхих полевок. Когда самцы и самки спариваются первый раз, у них срабатывает именно эпигенетический механизм, меняющий регуляцию окситоциновых и вазопрессиновых рецепторов в прилежащем ядре, в которое приходят проекции мезолимбической дофаминовой системы{400}.

Давайте теперь подумаем, что означает фиксация гена в одном состоянии – включено или выключено – с точки зрения молекулярной биологии{401}. Какие механизмы оказываются вовлечены в эпигенетическое регулирование? Внешний сигнал приводит к тому, что определенное химическое вещество связывается с промотором или каким-нибудь находящимся рядом структурным белком, ассоциированным с ДНК. В любом случае ТФ теряют возможность подобраться к промотору, и ген в результате выключается.