После смерти Цезаря Антоний стал в 43 году до н.э. триумвиром — одним из «коллегии трёх для упорядочения республиканского строя». Ему досталось править территориями на Востоке, где мелкие царьки один за другим признали его власть. До этого, во время непродолжительной гражданской войны, вспыхнувшей после смерти Цезаря между его убийцами Брутом и Кассием, с одной стороны, и сторонниками покойного Цезаря — Антонием и Октавианом — с другой, он сыграл главную роль в разгроме армии противников в битве при Филиппах. Вообще говоря, характер Антония был весьма противоречив. Он был искусным и храбрым воином, но довольно легкомысленным политиком, к тому же склонным к сибаритству, любил проводить время в пиршествах и любовных наслаждениях. Но самое главное — он недооценил Октавиана, считая его неопытным юнцом. Тот же оказался, несмотря на молодость, хитрым и жестоким политиком. Вскоре он открыто объявил себя наследником Цезаря и тем самым бросил вызов Антонию.
Приблизительно в это время произошла новая встреча Антония с Клеопатрой. Случилось это в городе Тарсе — на северо-востоке Малой Азии. Антоний вызвал сюда зависимых от Рима местных правителей, чтобы обсудить с ними различные проблемы. Было послано приглашение и Клеопатре в Александрию. Через некоторое время флотилия Клеопатры направилась вдоль восточного побережья Средиземного моря к Тарсу.
По свидетельству древних историков, царица плыла на корабле, нос которого сверкал золотом, паруса были пурпурного цвета, а вёсла покрыты серебром. Сама она возлежала под расшитым золотом балдахином в уборе Афродиты, а по сторонам её ложа стояли мальчики с опахалами. Самые красивые рабыни, переодетые нереидами и харитами, находились на палубе. От курильниц исходил дивный запах благовоний.
На борт поднялся посланец Антония и пригласил царицу пожаловать к нему. Она ответила, что высоко ценит приглашение, но желает, чтобы Антоний в первый день её приезда стал бы её гостем. И он пришёл, чтобы остаться с ней навсегда.
Красота Клеопатры была в полном расцвете, перед её чарами мог устоять разве что истукан. Антоний был живой человек, к тому же чувственный и страстный. Клеопатра разбудила в нём и привела в неистовое волнение, как говорит Плутарх, многие до той поры скрытые страсти. Он был до такой степени увлечён ею, что позволил Клеопатре увезти себя в Александрию — и это в то самое время, по словам того же историка, когда в Риме супруга его Фульвия, отстаивая его дело, вела войну с Октавианом, а парфянское войско действовало в Месопотамии.
В Александрии Антоний вёл праздную жизнь и «за пустыми забавами растрачивал и проматывал самое драгоценное достояние — время».
Чувственная, соблазнительная и коварная, Клеопатра накрепко приковала к себе Антония. Любовники проводили время в пирах и развлечениях. Причём Клеопатра проявила себя поистине неподражаемой в придумывании всевозможных утех, потакая вкусам своего возлюбленного. Если раньше с Цезарем эта женщина-хамелеон разыгрывала роль Аспазии — остроумной, рассуждающей о политике и литературе, то с Антонием, человеком необузданного нрава и солдатских привычек, она превратилась в сладострастную вакханку, куртизанку самого низкого сорта, потворствуя его грубым инстинктам. Вместе с ним она играла в кости, вместе пила, охотилась, как и он, по-солдатски, отпускала циничные шутки и, грубо бранясь, ссорилась с любовником.
Падкая на роскошь, обуреваемая страстями, Клеопатра побудила влюблённого в неё Антония вместе совершить многие преступления. Так, был отравлен её малолетний брат, умерщвлена младшая сестра, скрывавшаяся в Милете, ограблены храмы и гробницы. Как писал историк Иосиф Флавий, «не было священного места, которое бы она не лишила украшений, не было алтаря, с которого она не сняла бы всего, лишь бы насытить своё незаконное корыстолюбие».
Миновала зима 40 года, пришла весна. Клеопатра родила близнецов — мальчика и девочку. А вскоре сообщили, что в Риме умерла Фульвия, жена Антония. Он, хотя и не скрывал своего сожительства с Клеопатрой, не считал эту связь браком. «Разум его ещё боролся с любовью к египтянке», — говорит Плутарх.
Как обычно непредсказуемый, Антоний, вопреки мнению о том, что он «околдован этой проклятой женщиной», женился на старшей сестре Октавиана — Октавии, женщине, по свидетельству современников, красивой, умной и добродетельной.