Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход

Белковые отложения, обладающие сопротивлением к разрушению, содержат водоотталкивающие, то есть гидрофобные аминокислоты. В итоге белок становится нерастворимым и оседает. Наоборот, «здоровые», растворимые белковые молекулы сложены таким образом, что гидрофилы, то есть «любящие» воду элементы аминокислот, укладываются по внешней стороне, а гидрофобные элементы — внутри молекулярного пучка.

«Степень растворения в воде, — отмечает уже упомянутый нами Райнольд Линке из биохимического Института Планка в Мюнхене, — является решающим фактором, ответственным за то, получится ли из «физиологически здорового» протеина амилоидный протеин». Это объясняет то, почему из самых различных протеинов может образоваться амилоид. После хронического воспаления, например такого, как ревматический артрит, амилоид образуется в переизбытке из осколков протеина САА или из белка с целью образования защитных античастиц. Напротив, -А4-амилоид образуется в мозге больных БА из протеина мембран клеток мозга. При неблагоприятных обстоятельствах из молекулы предшественника амилоида, которая синтезируется всеми нервными клетками, образуется амилоид-А4-протеин. Он накапливается внутри клеток вместе с Тау-протеином, входящим в состав клеточного скелета, в результате образуются нейрофибрильные пучки. Контакты между окончаниями нервных клеток — синапсами — прерываются, и ответвления нервных клеток заканчиваются в амилоидосодержащих отложениях.

Для ученых было важно установить, что не только частицы Леви-Паркинсон-пациентов состоят из -синуклеина, но и бляшки многих БА-пациентов содержат примерно 10 % продуктов распада -синуклеина, состоящего исключительно из гидрофобных участков — именно из той части, которая ответственна за образование агрегатов.

Как установила группа ученых из Граца (Австрия) под руководством Манфреда Уиндиша в совместной работе с группой ученых из Сан-Диего, тенденция к кристаллизации -синуклеина падает драматически, когда имеется достаточно -синуклеина.

В мозге трансгенных мышей, организм которых усиленно образует -синуклеин, откладываются массивные протеиновые агрегаты, и животные проявляют симптомы, подобные болезни Паркинсона. Если одновременно у этих животных было синтезировано много -синуклеина, количество и величина агрегатных отложений значительно шла на убыль, вместе с этим исчезали и клинические симптомы.

К подобным результатам пришли ученые в лабораторных экспериментах с очищенным протеином. При этом агрегаты отложений наблюдались не с помощью сложных электронномикроскопических анализов, а посредством электрического разделительного эксперимента. Протеиновые агрегаты «путешествуют» в гене, находящемся в электрическом поле, значительно медленнее, чем отдельные -синуклеиновые протеины. Возможно, баланс двух видов синуклеинов и решает вопрос о склонности к кристаллизации.

Область протеина, ответственного за торможение кристаллизационных процессов, может быть изменена за счет его генетической модификации, когда используется не весь -синуклеин, а только начало его цепи — первые 35 аминокислот. Этого короткого отрезка уже достаточно для того, чтобы у мышей, которые производят большое количество -синуклеина, резко уменьшились симптомы болезни. В дальнейших экспериментах ученые смогли еще больше сузить область, ответственную за кристаллизацию: только один короткий отрезок протеина, состоящий из 14 аминокислот и известный как пептид, достаточен для того, чтобы получить желаемый эффект.

Ученые из Граца пробуют сейчас с помощью достигнутых результатов разработать соответствующие медикаменты. К сожалению, пептид, который может быть изготовлен синтетически, невозможно применять непосредственно для терапии, так как он быстро разрушается в организме. Противостояние пептидов разрушительным энзимам организма должно быть повышено посредством химической модификации аминокислот.

Раньше считалось невозможным даже предположить, что пептиды могут переноситься с кровью через экстремально гидрофобные барьеры в мозг. Сейчас же появляется все больше доказательств тому, что это может быть реализовано посредством коротких модифицированных пептидов. «Лучше применять не сам пептид, а только синтезированные посредством органической химии соединения, имеющие эффект, подобный пептидам, — говорит Манфред Уиндиш. — Многие органические соединения очень медленно разрушаются человеческим организмом. Кроме того, продукты органического синтеза, как правило, значительно дешевле».

При БА амилоидопротеин превращается в камнеподобную структуру и образует ядро нейротической бляшки. Но и без БА в мозге почти каждого человека на барьере девятого десятка лет находятся отложения белкового амилоида.

Для врачей второй половины XX столетия амилоид представлялся в виде шлакового образования, продукта обмена веществ. Только с применением современной биохимической и иммунологической технологии стало возможным изучать амилоид.