В период подпольной революционной деятельности неоднократно подвергался арестам и ссылкам. В январе 1912 на заседании ЦК, избранного 6-й (Пражской) Всероссийской конференцией РСДРП, заочно кооптирован в состав ЦК и введён в Русское бюро ЦК. В 1912—13, работая в Петербурге, активно сотрудничал в газетах «Звезда» и «Правда». Участник Краковского (1912) совещания ЦК РСДРП с партийными работниками. В это время С. написал работу «Марксизм и национальный вопрос», в которой осветил ленинские принципы решения национального вопроса, подверг критике оппортунистическую программу «культурно-национальной автономии». Работа получила положительную оценку В. И. Ленина (см. Полн. собр. соч., 5 изд., т. 24, с. 223). В феврале 1913 С. был снова арестован и выслан в Туруханский край.
После свержения самодержавия С. 12(25) марта 1917 вернулся в Петроград, был введён в состав Бюро ЦК РСДРП (б) и в редакцию «Правды», принимал деятельное участие в развёртывании работы партии в новых условиях. С. поддержал ленинский курс на перерастание буржуазно-демократической революции в социалистическую. На 7-й (Апрельской) Всероссийской конференции РСДРП (б) избран членом ЦК (с этого времени избирался членом ЦК партии на всех съездах по 19-й включительно). На 6-м съезде РСДРП (б) по поручению ЦК выступал с политическим отчётом ЦК и докладом о политическом положении.
Как член ЦК С. активно участвовал в подготовке и проведении Великой Октябрьской социалистической революции: входил в состав Политического бюро ЦК, Военно-революционного центра — партийного органа по руководству вооруженным восстанием, в Петроградском ВРК. На 2-м Всероссийском съезде Советов 26 октября (8 ноября) 1917 избран в состав первого Советского правительства в качестве наркома по делам национальностей (1917—22); одновременно в 1919—22 возглавлял Наркомат государственного контроля, реорганизованный в 1920 в Наркомат Рабоче-крестьянской инспекции (РКИ).
В период Гражданской войны и иностранной военной интервенции 1918—20 С. выполнял ряд ответственных поручений ЦК РКП (б) и Советского правительства: был членом РВС Республики, одним из организаторов обороны Петрограда, членом РВС Южного, Западного, Юго-Западного фронтов, представителем ВЦИК в Совете рабочей и крестьянской обороны. С. проявил себя крупным военно-политическим работником партии. Постановлением ВЦИК от 27 ноября 1919 награжден орденом Красного Знамени.
После окончания Гражданской войны С. активно участвовал в борьбе партии за восстановление народного хозяйства, за осуществление
Как один из руководящих работников в области национально-государственного строительства С. принял участие в создании Союза ССР. Однако первоначально в решении этой новой и сложной задачи допустил ошибку, выдвинув проект «автономизации» (вступление всех республик в РСФСР на правах автономии). Ленин подверг критике этот проект, обосновал план создания единого союзного государства в форме добровольного союза равноправных республик. Учтя критику, С. полностью поддержал ленинскую идею и по поручению ЦК РКП (б) выступил на 1-м Всесоюзном съезде Советов (декабрь 1922) с докладом об образовании Союза ССР.
На 12-м съезде партии (1923) С. выступил с организационным отчётом о работе ЦК и с докладом «Национальные моменты в партийном и государственном строительстве».
В. И. Ленин, превосходно знавший кадры партии, оказывал огромное влияние на их воспитание, добивался расстановки кадров в интересах общепартийного дела, с учётом их индивидуальных качеств. В «Письме к съезду» Ленин дал характеристику ряду членов ЦК, в том числе и С. Считая С. одним из выдающихся деятелей партии, Ленин вместе с тем писал 25 декабря 1922: «Тов. Сталин, сделавшись генсеком, сосредоточил в своих руках необъятную власть, и я не уверен, сумеет ли он всегда достаточно осторожно пользоваться этой властью» (там же, т. 45, с. 345). В добавление к своему письму Ленин 4 января 1923 писал: «Сталин слишком груб, и этот недостаток, вполне терпимый в среде и в общениях между нами, коммунистами, становится нетерпимым в должности генсека. Поэтому я предлагаю товарищам обдумать способ перемещения Сталина с этого места и назначить на это место другого человека, который во всех других отношениях отличается от тов. Сталина только одним перевесом, именно, более терпим, более лоялен, более вежлив и более внимателен к товарищам, меньше капризности и т.д.» (там же, с. 346).