Давая характеристику научным работам Боткина, Голубев (ученик Захарьина, выступавший неоднократно с критикой деятельности Боткина) писал: «Трудно сказать, для чего более поработал Боткин, для клиники или для экспериментальной и общей патологии». Эта характеристика очень справедлива. Именно благодаря многогранности научной мысли Боткина нельзя расчленить его деятельность. Можно сказать только, что он работал в медицине как натуралист. Он создавал научную медицину. Жизнь давно уже показала, что отделять лабораторию от клиники невозможно, что успехи медицины развиваются только на почве успехов ее авангарда — физиологии.
С годами все большее внимание Боткин стал уделять проблеме нервных центров. Если физиологические и патологические процессы, совершающиеся в органах и тканях, осуществляются рефлекторным путем, то в центральной нервной системе должны быть представлены многочисленные аппараты, управляющие этими процессами.
Клинические наблюдения давали богатый материал для размышлений, выводов, гипотез. Боткин, например, предположил, что одно из наиболее частых проявлений многих болезней — повышение температуры — объясняется нарушением работы особых нервных центров, управляющих охлаждением тела. Действительно, опытами физиолога Чешихина было показано, что вслед за перерезкой продолговатого мозга в одном определенном месте температура организма резко поднимается — следовательно, имеется нервный центр, управляющий теплообразованием.
Сергей Петрович подробно разобрал механизм процесса потоотделения, и это привело его к мысли о новом центре в головном мозгу. В третьем выпуске «Курса внутренних болезней» Боткин высказал убеждение о существовании центра потоотделения, и в следующем же году Остроумов экспериментально доказал это. Боткин выдвинул идею существования в головном мозгу центра, управляющего работой селезенки, что вскоре было на опыте подтверждено физиологом Тархановым. Боткин высказал впервые в мировой науке идею о центральной нервной регуляции кровообразования. «Я глубоко убежден в существовании такого центра, писал он, — и как врач с таким же правом говорю о нем, с каким прежде говорил на основании клинических наблюдений о существовании особого центра для потоотделения».
Психическому фактору Сергей Петрович придавал серьезное значение и в происхождении и развитии многих внутренних болезней. Он часто приводил примеры разных случаев развития тех или иных заболеваний в связи с душевными переживаниями. Так он рассказывал случай из своей практики, когда девушка, на глазах у которой утонул ребенок, заболела тяжелой формой белокровия, в другом случае у матери, ребенку которой отдавило руку, онемели те же пальцы на руке.
Изучая заболевания во время войны, Сергей Петрович натолкнулся на довольно частое сердечное заболевание, которое приписывали тяжелым условиям военного времени. Однако наблюдения над людьми, выполнявшими тяжелую физическую работу, не показали этого заболевания, следовательно, оно было связано именно с тяжелыми психическими воздействиями в период боев.
Представление о нервной системе как основном регуляторе всех процессов, протекающих в организме, противоречило вирховской целлюлярной патологии, рассматривающей организм как сумму автономных, независимых клеток.
Целлюлярная патология, таким активным сторонником которой был Боткин в начале своей научной деятельности, учила смотреть на болезнь как на местный процесс, охватывающий отдельный участок тела или отдельный орган и не затрагивающий других органов. Клинический опыт убеждал Боткина в целостности организма, во взаимосвязи всех органов. Изучая вопрос о малокровии, Боткин убедился, что причиной болезни является не только патология костного мозга, как считали сторонники вирховской целлюлярной патологии, но что к малокровию, несомненно, приводят и ненормальности в функционировании других органов: селезенки, пищеварительного тракта, в также всей нервной системы.
Исследуя причины хлороза — болезни, которая характеризуется уменьшением в крови содержании красных кровяных шариков, Боткин писал:
«Прежде, когда гуморальная патология была преобладающим учением, никто, конечно, не позволил бы себе усомниться в том, что суть дела заключается в изменении крови, а все припадки неправильной иннервации являются вторично… Взгляд на хлороз, образовавшийся под влиянием гуморальной теории, не может теперь не подвергнуться критике. И такую попытку связать хлороз вообще с изменением органов мы видим уже в учении основателя целлюлярной патологии — Вирхова, усматривавшего причину этого патологического состояния во врожденной узости сосудов. Но это предположение не выдерживает критики…»
Искать причину в одних анатомических изменениях Боткин считает неправильным. «…Я пойду даже дальше, — писал он, — и позволю себе усомниться в том, представляют ли изменения крови при хлорозе первичные явления, позволю себе поставить вопрос, не происходит ли, наоборот, первичное изменение в нервных аппаратах, а кровь изменяется только уже вторично, последовательно».