Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Несмотря на то, что до точного картирования и секвениро-вания (определения последовательности нуклеотидов) каждого V-элемента генома мыши и человека еще далеко, у нас есть четкая картина строения Ig-генов в клетках зародышевой линии и в соматических клетках. На рис 4.5 приведена схема строения гена тяжелой цепи Ig, но очень похожие схемы можно нарисовать и для генов легких цепей Ig, и для ТкР-генов. Обратите внимание, что около ста V-генов (или V-элементов) расположено левее соединительных J-элементов (от англ. joining — J) и D-элементов (от англ. diversity — разнообразие), а они, в свою очередь, отделены от небольшого числа (примерно 8) генов константной области (C-constant). D- и J-элементы кодируют от трех до пятнадцати аминокислот, тогда как V-элемент — около 100 аминокислот.

О генах антител в неперестроенном виде говорят, что они имеют «конфигурацию зародышевой линии». В таком виде находится ДНК в половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) и во всех клетках организма, кроме зрелых лимфоцитов (в клетках печени, почек, поджелудочной железы, в других лимфоцитах, например, в фагоцитах). В каждом созревающем лимфоците мыши и человека ДНК подвергается случайной соматической перестройке. Один из V-элементов перемещается и соединяется с одним D- и одним J-элементом. Этот участок располагается перед первым С-геном. Кодирующий С-участок разделен рядом интронов. После этого все еще остается длинная промежуточная последовательность между перестроенным V-геном, который теперь называется V(D)J-ген, и С-участком. Эту структуру называют «соматической конфигурацией». Скобки вокруг D в общем символе гена появляются, потому что гены легких цепей Ig построены только из V- и J-элементов.

В конфигурации зародышевой линии ДНК не транскрибируется в мРНК, по которой могли бы синтезироваться Н- или L- белковые цепочки антитела. В соматической конфигурации перестроенные V(D)J- и С-участки активно транскрибируются, образуется мРНК, которая транслируется в Н- и L- цепи антитела. В неперестроенных V-элементах никогда не происходит соматического мутирования. Мутации появляются только в V(D)J-перестройке.

Перестройки ДНК выполняются набором особых рекомби-национных ферментов. Кодирующие их гены называются генами, активирующими рекомбинацию (recombination activating genes — RAG), и локализованы где-то в других местах генома. RAG-ферменты распознают ДНК-последовательности (реком-бинационные сигнальные последовательности) на соответствующих концах V-, D- и J-элементов, которые и соединяются. Первым шагом в экспрессии тяжелой цепи в созревающей В-клетке костного мозга человека или мыши является DJ-пере-стройка. Вся промежуточная ДНК между D-элементом (их может быть 20 или более) и J-элементом (их 4 или 5) удаляется. Следующий шаг — перемещение случайно выбранного V-эле-мента к перестроенному DJ-элементу, причем снова вся промежуточная ДНК удаляется.

Рис. 4.5. Строение генов, кодирующих V- и С-области тяжелых цепей антитела, в зародышевой линии и после соматической перестройки у человека и мыши.