Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Многоклеточный организм состоит из сотен миллионов клеток, некоторые из них непрерывно и быстро делятся. Например, у человека и других позвоночных все клетки крови обновляются со скоростью десять миллионов в день. Эпителиальные клетки кожи и слизистых (пищеварительного тракта и носоглотки) ежедневно образуют миллионы дочерних клеток, замещающих израсходованные, т. е. те клетки, которые слущиваются с эпителиальных поверхностей. Во внутренних органах (сердце, печени, почках и мозге) скорость замещения клеток низкая. Нейроны (нервные клетки) у взрослого человека не делятся вообще. При делении клетки ДНК в ядре удваивается, образуются копии всех хромосом, которые передаются дочерним клеткам. Если это происходит в большом числе клеток, надо ожидать появления какого-то числа соматических мутаций (несмотря даже на то, что частота мутаций при репликации ДНК низка). Следовательно, у крупных многоклеточных животных соматические мутации будут появляться все время, особенно в тех клеточных популяциях или тканях, где скорость замещения клеток очень высока.

Все виды злокачественных опухолей вызваны соматическими генными мутациями, которые делают клетки невосприимчивыми к сигналам, ограничивающим их рост или вызывающим гибель; такие клетки начинают «жить своей собственной жизнью». Они могут мутировать дальше, становясь локально агрессивными или давая начало метастазам. Наглядный пример последствия соматических мутаций — кожные формы рака. Они возникают из единичной мутантной клетки при ее делении. Клон клеток, подобно колонии плесневых грибов на черством хлебе, растет на ограниченном участке кожи. Наиболее злокачественная форма рака кожи — меланома (пигментированная опухоль). Сейчас известно, что ее образование провоцирует ультрафиолетовое излучение солнца.

Соматические мутации, приводящие к раку, как и мутации, неблагоприятно действующие на функции важных структурных белков и ферментов, несомненно вредны. Мы кратко рассказали о них, чтобы показать контраст с полезными мутациями, которые происходят в генах вариабельных областей антитела, и подчеркнуть исключительность процесса контроля/отбора в мутантных В-лимфоцитах. Теперь повторим наши ключевые вопросы и попытаемся установить возможные биологические механизмы, обеспечивающие эти процессы.

Сейчас известно, что в ходе иммунного ответа в перестроенных V(D)J-генax соматические мутации возникают с высокой частотой. В отобранных антигеном В-клетках частота мутаций V(D)J-генов составляет примерно 1/1000 — 1/10000 оснований на репликационное событие. Это в миллионы раз выше, чем частота мутирования генов, передающихся с половыми клетками. Мутантные V-области антитела появляются через 5—10 дней после воздействия антигена. Считается, что увеличение аффинности (сродства к антигену) антитела основано на соматическом мутировании и отборе в течение иммунного ответа (рис. 3.8). Несмотря на то, что молекулярные механизмы мутационного процесса в соматических клетках иммунной системы активно исследуются во многих лабораториях мира, включая и лабораторию Теда Стила и Боба Бландэна, еще остаются вопросы, требующие объяснения. Может ли биологическая система обеспечивать полезность соматических мутаций (например, удаляя вредные мутации, но сохраняя полезные)? По нашему мнению, ответ на этот вопрос — да, может. Иммунная система выработала два тесно связанных процесса — соматического мутирования и отбора наиболее приспособленных, которые обеспечивают животным потенциальные преимущества.

Тонкая структура вариабельной области -структуры Ву-Кэбота

Прежде, чем перейти к молекулярным и клеточным деталям процесса соматического мутирования, надо описать тонкую структуру вариабельной области, которая образует антигенсвязывающий центр антитела (ТкР имеют сходную структуру).

Почти 30 лет назад Элвин Кэбот (Kabat) с коллегами начали определять аминокислотные последовательности вариа-бельных областей антител человека. По мере того как накапливалась информация, Т. By (Wu) и Э. Кэбот смогли сравнить последовательности вариабельных областей тяжелых и легких цепей и построить график изменчивости аминокислот в каждом положении белковой цепи. Их результат, который называется графиком Ву—Кэбота, приведен на рис. 5.3. На этом графике выявляется три гипервариабельных участка, другие участки называются каркасными (FR, от англ. framework region). Гипервариабельные участки образуют поверхность, которая вступает в тесный контакт с поверхностью антигена. Каркасные участки составляют структурный скелет, или остов, V-областей антигенсвязывающего центра. В зависимости от природы антигена, поверхность антитела может быть разной: от относительно плоской с небольшими углублениями или выступами до глубоких «карманов», которые вмещают выступы поверхности антигена. Поверхность антитела высокой аффинности комплементарна поверхности антигена.

Рис. 5.3. График Ву-Кэбота.