Чума

Предположение о наличии токсина у Y. pestis возникло еще у А. Иерсена вскоре после открытия им этого микроба. "Токсин чумы существует, (писал он, (я мог бы его получить из культур и я думаю его изучить позднее, но теперь (речь шла об эпидемии 1894 г. в Гонконге, примеч. авт.) чума слишком страшна, чтобы мы мечтали о чем-либо другом, как не о приготовлении противочумной сыворотки, не сосредоточившись на механизме её действия" [цит. по Щербачёву Д., 1901]. Тем не менее наличие токсина у чумного микроба было вскоре подтверждено рядом исследователей, из числа которых особого упоминания заслуживают Желтенков [1940, 1946], H. Albrecht и A. Ghon [1898], A. Lustig и G. Galeotti [1897], Markl [1898] и E. Wernike [1898]. Они доказывали наличие токсина разными методами, но общим в их работах было то, что к соответствующим препаратам были чувствительны все лабораторные животные. К сожалению, ни один из описанных тогда методов не был воспроизведен в последующем [подробнее об этом см. у Домарадского И. В., 1966].

Дискуссии вокруг чумного токсина продолжались до начала 50-х годов, когда, казалось, работа E. S. Baker и соавт. [1952] должна была положить им конец. Действительно, очень быстро после этого мышиный токсин (см. раздел 3.6) был очищен до гомогенного состояния и появилась возможность изучить механизм его действия. Однако результаты многочисленных исследований не оправдали надежд.

Как показали опыты S. Kadis и соавт.[1963, 1965] и J. H. Rust и сотр [1963], мышиный токсин ингибирует дыхание митохондрий клеток миокарда, чувствительных к токсину мышей и морских свинок, но не действует на митохондрии миокарда крыс, собак и обезьян, которые к этому токсину резистентны. У чувствительных к токсину животных введение токсина вызывает изменение на ЭКГ сегмента S-T, Все это было расценено как результат торможения переноса электронов на уровне коэнзима Q и нарушения транспорта ионов кальция и неорганического фосфора. Однако для индукции указанных изменений в митохондриях требовались такие дозы токсина, которые сравнимы с летальными дозами для мышей. Поэтому возникло сомнение в том, что действительная причина гибели животных кроется в нарушении метаболизма миокарда. К тому же стало известно, что их смерть при экспериментальной интоксикации наступает на фоне расстройства периферического кровообращения [Hildebrand G. J. et al., 1966]. В итоге T. C. Montie и соавт. [1975], S. D, Brown и T. C. Montie [1977] выдвинули другую гипотезу. Согласно новой гипотезе, мышиный токсин является антагонистом (-адреногенной активности и, вероятно, также антагонистом цАМФ. Основываясь на данных о том, что введение мышам 3 мкг токсина вызывает существенное уменьшение уровня глюкозы и жирных кислот в крови, они постулировали наличие у токсина выраженного инсулиноподобного эффекта. Однако измерение соответствующей активности показало, что при интоксикации в крови она не меняется. Введение отравленным мышам глюкозы или эпинефрина не отражалось на состоянии животных, но введение вместе с токсином дибутирил-цАМФ, глюкагона или кортизона уменьшало токсичность. Кроме того, токсин блокировал способность эпинефрина повышать в крови уровень сахара и свободных жирных кислот. Все это подтвердило мнение о том, что токсин является (-адреноблокатором.

Механизм анти-(-адреногенного действия токсина был подвергнут более подробному анализу. Когда холерный токсин вводится животным, он вызывает повышение уровня цАМФ почти во всех клетках за счёт активации аденилатциклазы. Если одновременно с холерным токсином вводится летальная доза мышиного токсина, то летальность мышей уменьшается. Хотя мышиный токсин предотвращает увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме, индуцируемое эпинефрином, он не оказывает такого эффекта при наличии цАМФ, действующего подобно эпинефрину. Эпинефрин и другие (-адреналовые агонисты в клетках, обладающих (-адреногенными рецепторами, повышают содержание цАМФ. Поскольку токсин блокирует действие эпинефрина, но не цАМФ, предполагается, что точка приложения действия токсина лежит выше локализации аденилатциклазы. Дальнейшие доказательства действия мышиного токсина на цАМФ T. C. Montie [1981] получил в опытах на мышах, которым вводили сыворотку против цАМФ; чувствительность мышей к токсину при этом изменялась.