Обстановка заставила применять «еры» как ночью, так и днем в качестве фронтовых бомбардировщиков, что неизбежно привело к большим потерям. Впрочем, ущерб противнику был также нанесен немалый. 18, 19 и 20 сентября 1941 г. 81-я авиадивизия всеми исправными машинами наносила удары по скоплениям живой силы и техники противника в районе Демянска. В первый день из-за низкой облачности бомбометание пришлось осуществлять с высот 400–1200 м. Из 18 вылетавших самолетов Ер-2 не вернулись две машины: пилотов Струкова (420-й ап) и Баленко (421-й ап); впрочем, обе они совершили вынужденные посадки на своей территории в Подмосковье. На следующий день дела складывались хуже: 19 Ер-2 под прикрытием восьмерки Пе-3 из 40-го сбап (в сентябре 1941 г. этот полк дальних истребителей был временно передан в оперативное подчинение 81-й ад) столкнулись с большой группой истребителей противника. «Еры» пилотов Калинина и Кондранина из 420-го ап стали жертвами «мессеров», подбитый самолет капитана Брусницына после вынужденной посадки не подлежал восстановлению, а на машине летчика Тропинина пушечная очередь снесла маслорадиатор. В ночь на 20 сентября в район Демянска на задание ушли 6 Ер-2, а днем — 11 «еров» под прикрытием девяти Пе-3. Все они вернулись без потерь.
Большой удачей ознаменовался дневной налет на железнодорожный узел Старая Русса, выполненный 22 сентября. В этот день шестерка Ер-2 из 421-го ап в сопровождении девятки Пе-3 из 40-го сбап столь эффективно отбомбилась по станционным путям, что вражеские эшелоны по меньшей мере в течение трех дней вынуждены были искать другие пути на восток. Между прочим, «пешки» также отбомбились по противнику, ведь мотогондольные бомбоотсеки для пары ФАБ-100 при переделке самолета в «ястребок» сохранились. Спустя месяц за этот и ряд последующих вылетов ведущий группы Пе-3 капитан А. Г. Рогов получил Золотую Звезду Героя.
23, 24 и 25 сентября целями «еров» вновь стали железнодорожные узлы Новгород, Луга, Псков, Старая Русса, Дно, аэродромы противника Сольцы и Рельбицы. Стараясь привлекать максимальное количество бомбардировщиков, командование дивизии распорядилось, чтобы 420-й и 421-й авиаполки действовали поочередно через день, а перерыв использовали для восстановления поврежденных машин. Впрочем, в этот период потери Ер-2 были относительно небольшими. К примеру, 23 сентября в нанесении ударов по железнодорожным узлам Старая Русса, Дно, Батецкая участвовали 12 Ер-2 из 421-го ап под прикрытием пятерки Пе-3 из 40-го сбап. Все вылетавшие экипажи благополучно вернулись на свои аэродромы.
С обострением обстановки на московском направлении после начала немецкого наступления в конце сентября 1941 г. все чаще самолеты Ер-2 стали уходить в бой днем, нанося удары по мотомеханизированным частям противника на дорогах, бомбардируя железнодорожные станции и мосты. 30 сентября 1941 г. своими истребителями по ошибке был сбит бомбардировщик лейтенанта Еременко из 421-го ап, погиб штурман капитан Полищук. 2 октября неприятная история повторилась: при возвращении с боевого задания самолет лейтенанта Жильцова атаковал истребитель И-16. Одна из его очередей угодила в среднюю часть фюзеляжа, был убит воздушный стрелок Ефанов.
Однако главной угрозой для дальних бомбардировщиков, выполнявших не свойственные им боевые задачи, все же оказались немецкие истребители. Вот как описывал один из своих вылетов известный летчик А. И. Молодчий, единственный из пилотов Ер-2 удостоенный звания Героя Советского Союза в 1941 г.: