Новый этап взаимоотношений с Востоком начался при Иване Грозном, покорившем Казань. Черкесов и кабардинцев все сильнее подминали под себя турки и татары, брали дань скотом и людьми, и в 1552 г. к царю прибыло посольство от черкесских князей Машука, Ивана Езбозлукова и Танашука с просьбой взять их землю под покровительство. В 1555 г. последовало второе посольство — черкесы «дали правду на всю землю». Процесс активизировался после присоединения Астраханского ханства. В подданство царю добровольно перешли башкиры, ногаи, хан Белой Орды Едигер. Всем им сохранили полное самоуправление, но они должны были по приказу царя выставлять воинов, а сибирский царь Едигер обязался платить ежегодную дань в 1 тыс. соболей. На Северном Урале обосновались солепромышленники Строгановы, осуществлявшие и торговлю с сибиряками, уже и за Уралом возникло русское поселение — слобода Тахчеи.
В 1557 г. попросился в подданство кабардинский князь Темрюк Идаров. О том же заговорили шамхал Тарковский и князь Тюменский, но у них вспыхнула междоусобица, и дело не склеилось. А с Кабардой связи упрочились после женитьбы Грозного на дочери князя Марии Темрюковне. В 1561 г. последовало официальное ее принятие в подданство. Хотя и вассалитет Кабарды остался номинальным, в российские границы ее не включали, свою администрацию не назначали и дани не брали. Но кабардинцы и черкесы стали поступать на русскую службу — от родичей Марии Темрюковны пошли князья Черкасские. А Темрюк Идаров обратился к зятю с ходатайством построить крепость в устье Сунжи для защиты от татар и турок. Впрочем, и сам Темрюк был не безобидным ягненочком, и в 1567 г. в Москву прибыло посольство от шамхала Тарковского с просьбой защитить его от… кабардинских набегов. В обмен на подданство.
Результатом стало создание Гребенского казачьего войска. Возможно, казаки жили на Тереке и раньше, по некоторым сведениям, они участвовали в прошлых посольствах вместе с черкесами и кабардинцами. Но во всяком случае именно в это время Москва принимает их на службу, казаки получают правильную организацию, возникают их первые крупные поселения — в 1567 г. Червленая, в 1569 г. — Щедринская. Чеченцы в равнинных районах у Терека не жили никогда, тут была слишком велика опасность татарских и ногайских набегов, и куда спокойнее было селиться в горах. Так что казаки и русские поселились на Тереке без какой-либо борьбы 450 лет назад. Разве могли они представить, что спустя четыре века некто Хрущев одним росчерком пера включит освоенные ими земли в состав Чечено-Ингушетии, а позже их далекие потомки будут вырезаны и изгнаны с родины как «захватчики»?
В это время произошли важные события в Сибири. Один из Шейбанидов, сын бухарского правителя Кучум, пришел из Средней Азии с войском и напал на хана Едигера. Тот взывал о помощи к царю, но Иван Грозный воевал в Ливонии и не смог поддержать его. Едигер был разгромлен, взят в плен и умерщвлен. Но Кучум воевал еще 7 лет, покоряя сибирских вассалов Едигера. Обложил их более высокой данью, чем при прежнем властителе. Начал проводить исламизацию Сибири, из Бухары сюда поехали шейхи и сеиды. Хотя Москвы Кучум побаивался и на первых порах тоже признал себя вассалом царя.
Но успехи России на Востоке вызвали раздражение Турции. Она сочла справедливыми аргументы Бахчисарая, что раз в империю вошел Крым, значит, она является наследницей и других частей Золотой Орды. В 1555 г., не добившись решающих успехов в войнах с Ираном, султан заключил мир, поделив с шахом пополам Грузию и Армению: граница прошла от Дарьяльского ущелья на юг, к Гюмри и Баязету. В 1568 г. турки замирились и с Габсбургами, поделив с ними пополам Венгрию. И решили повернуть агрессию на север. Возник грандиозный проект прорыть канал между Доном и Волгой, провести туда флот и подчинить Казань и Астрахань. А потом обходным путем, через Каспий, снова ударить по Ирану.
Война началась в 1569 г. Турецко-татарское войско под командованием Касым-паши численностью в 57 тыс. бойцов двинулось от Азова вверх по Дону. С армией шла масса землекопов, на судах везли артиллерию, к одной из мачт привязали захваченного русского посла Мальцева. Все русские войска воевали на западе, с ними ушла и основная часть донских казаков. Оставшиеся в городках разбегались по речным зарослям. Но когда враг подошел к переволоке Дона и Волги и начал земляные работы, казаки повели партизанскую войну. К ним на помощь прибыли и 5 тыс. запорожцев. Стали тревожить лагерь врага нападениями, пересекали коммуникации.
А Касым-паша после двух недель работ понял, что прорыть канал — дело нереальное. Отправил корабли с осадными орудиями и запасами обратно в Азов, а сам понадеялся захватить Астрахань с налета, войско выступило туда налегке.