ДНК. История генетической революции

Среди психических расстройств, привлекших внимание специалистов по картированию генов, двумя самыми грозными являются биполярное аффективное расстройство (БАР, маниакально-депрессивный психоз) и шизофрения. Обе болезни имеют сильные генетические компоненты (конкордантность близнецов в отношении БАР достигает 80 %, а в отношении шизофрении около 50 %), и оба этих заболевания разрушительно влияют на психическое здоровье людей во всем мире. Один человек из ста страдает шизофренией, показатели заболеваемости БАР примерно такие же.

Как мы видели, сложность картирования полигенных признаков объясняется тем, что каждый отдельный ген вносит лишь небольшой вклад в общую картину, а сам признак часто опосредуется средой, как в случае с обоими вышеприведенными расстройствами. Однако эта общая сложность также спровоцировала необъективность со стороны исследователей: они склонны публиковать только положительные результаты, не сообщая о том, что осталось за кадром. Проблему усугубляет и обратное – понятное, но в конечном итоге контрпродуктивное стремление информировать о любой корреляции, выявленной после того, как изучение прочих генетических маркеров ничем не увенчалось. В идеальном случае выявление корреляции должно предшествовать более глубокому анализу, помогающему отделить значимые результаты от статистических совпадений: в конце концов, если мы исследуем достаточное число маркеров, нам следует время от времени ожидать появления случайной корреляции даже при отсутствии генетической связи. Сильный общественный натиск, связанный с получением результатов, заставляет исследователей делать преждевременные заявления, которые впоследствии приходится опровергать в связи с невозможностью их воспроизводимости, после того как другая группа специалистов не сможет воспроизвести опыт с теми же результатами.

Для выявления генов, ответственных за психическое заболевание, существуют и другие препятствия. Постановка диагноза психического заболевания, как бы он ни стандартизировался в справочниках по психиатрии, часто является скорее искусством, чем наукой. Случаи заболевания могут быть выявлены на основе неоднозначных симптомов, поэтому кому-то из пациентов может быть поставлен неверный диагноз; эти ложноположительные результаты часто вносят путаницу в процесс генного картирования. Другая сложность заключается в том, что расстройства выявляются и диагностируются в соответствии с их симптомами, и все же вполне вероятно, что ряд генетических причин приводит к формированию аналогичных наборов симптомов, то есть в разных случаях развитие шизофрении может обусловливаться различными генами. Даже очевидные различия между синдромами могут оказаться менее выраженными, если рассматривать их сквозь призму генетики. С 1957 года известно, что БАР и униполярная депрессия (состояние, характеризующееся только депрессией) представляют собой генетически отличные друг от друга синдромы, однако между ними существует некоторое генетическое совпадение: униполярная депрессия гораздо чаще встречается среди родственников пациентов с БАР, чем в популяции в целом.

Из-за этих причин крайне сложно выявить генетические причины психических расстройств. За годы, прошедшие с момента запуска проекта «Геном человека», в результате проведения десятков полногеномных поисков ассоциаций было выявлено более ста предполагаемых разновидностей ДНК, связанных с шизофренией. В ряде случаев были обнаружены поразительные совпадения между участками генов, задействованных в клиническом проявлении и шизофрении и депрессии. Кроме того, дефекты в этих генах могут быть причиной бредовых или галлюцинаторных эпизодов, характерных как для БАР, так и для шизофрении. История исследования этих тяжелых как для человека, так и для общества в целом заболеваний, увы, полна несбывшихся надежд. Несколько лет назад генетики Нил Риш и Дэвид Ботстейн метко охарактеризовали такие разочарования:

Недавнюю историю исследований генетического сцепления [маниакальной депрессии] можно сравнить только с ходом самой болезни. Эйфория, обусловленная выявлением связи, сменяется дисфорией из-за неспособности найти ее [в других популяциях]. Из-за этой закономерности многие специалисты в области психиатрической генетики и заинтересованные наблюдатели ощущают себя как на американских горках.