В 1475 году Османская империя завоевала генуэзские колонии и княжество Феодоро, населённое христианами, которых впоследствии обычно именовали «крымскими греками». Эти территории, охватившие большую часть Горного Крыма, а также ряд крупных городов и крепостей Причерноморья, Приазовья и Кубани вошли в состав турецких владений, управлялись султанской администрацией и не подчинялись ханам. Османцы содержали в них свои гарнизоны, чиновничий аппарат и строго взимали налоги с подвластных земель. С 1478 года Крымское ханство официально стало вассалом Османской Порты и сохранилось в этом качестве до Кучук-Кайнарджийского мира 1774 года. Назначение и смещение ханов обычно осуществлялось по воле Стамбула.
C конца XV века Крымское Ханство совершало постоянные набеги на Московское государство и Польшу. Крымские татары и ногаи владели в совершенстве тактикой набегов, выбирая путь по водоразделам. Главным из их путей к Москве был Муравский шлях, шедший от Перекопа до Тулы между верховьями рек двух бассейнов, Днепра и Северного Донца. Углубившись в пограничную область на 100–200 километров, татары поворачивали назад и, развернув от главного отряда широкие крылья, занимались грабежом и захватом рабов. Пленники продавались в Турцию, на Средний Восток и даже в европейские страны. Крымский город Кафа был главным невольничьим рынком. По оценкам некоторых исследователей, на крымских работорговых рынках было продано за два века более трех миллионов людей, преимущественно украинцев, поляков и русских. Ежегодно Москва собирала весной до 65 тысяч ратников, чтобы они несли пограничную службу на берегах Оки до глубокой осени. Для защиты страны применялись укрепленные оборонительные линии, состоящие из цепи острогов и городов, засек и завалов. На юго-востоке древнейшая из таких линий шла по Оке от Нижнего Новгорода до Серпухова, отсюда поворачивала на юг до Тулы и продолжалась до Козельска. Вторая линия, построенная при Иване Грозном, шла от города Алатыря через Шацк на Орёл, продолжалась до Новгорода-Северского и поворачивала к Путивлю. При царе Фёдоре возникла третья линия, проходящая через города Ливны, Елец, Курск, Воронеж, Белгород. Первоначальное население этих городов состояло из казаков, стрельцов и других служилых людей. Большое количество казаков и служилых людей находилось в составе сторожевой и станичной служб, которые наблюдали за движением крымцев и ногаев в степи.
Начиная с этого периода, за приморскими степями на долгое время закрепилось название «дикое поле». Образовавшееся на развалинах Золотой Орды Крымское ханство тормозило проникновение в Причерноморье украинского и русского населения. Однако, рост населения, усиление феодального гнета на Украине и в России способствовали проникновению их жителей в причерноморские степи, в том числе, в Подонцовье, и постепенному заселению края. Поэтому неудивительно, что с конца XV — начала XVI в. на территории нашего края упоминаются казацкие отряды, в которые вынуждены были объединяться продвигавшиеся в степь выходцы из Речи Посполитой и России, чтобы защищаться от кочевников.
Образовавшиеся в середине XVI в. в низовьях Днепра Запорожская Сечь, и при слиянии Донца с Доном Войско Донское, становятся не только опорными пунктами борьбы против внешней агрессии, но и притягательной силой для крестьян и мещан, которым на начальном этапе и принадлежит основная роль в освоении нашего края. Но решающее значение в заселении Подонцовья в XVI в. имела сторожевая и станичная служба России, которая с 20-х годов XVI в. стала высылаться к Донцу для наблюдения за татарами. Под ее прикрытием для охоты, рыболовства, вываривания соли из рапы Торских соляных озер стали прибывать жители Левобережных городов Украины, а также южных уездов России. Не исключено, что именно под ее прикрытием возникла возможность основания в меловых горах над Северским Донцом пещерного монастыря, первые упоминания о котором относятся к 1526 году.
Смута, иностранная интервенция и крестьянская война в начале XVII века ослабили влияние московского правительства на колонизацию Северного Приазовья, из-за чего усилилась роль запорожского и донского казачества в заселении края. Постоянные поселения последних в основном располагались на левой стороне Северского Донца и доходили до реки Жеребец. Лишь во второй половике XVII в. на этой территории упрочила свое влияние правительственная администрация. Большую роль в этом сыграло заселение междуречья Дона и Северского Донца выходцами из центральных русских областей и создание на этой территории целой новозаселенной области — Слободской Украины, с территории которой население стало продвигаться в пределы современной Донетчины.