Присоединение Казани и Астрахани дало возможность расширить связи России с народами Северного Кавказа и Средней Азии, а также войти в Сибирь. Что эта малозаселённая территория таила в себе огромные природные богатства, предполагали и раньше. Грамоты царя Ивана IV на владение землями по реке Тобол получили богатые купцы-промышленники Строгановы. Они смогли на свои средства сформировать отряд казаков под руководством Ермака Тимофеевича. В отряде насчитывалось, по одним сведениям — 840, по другим — 600 человек. Они в 1582 г. разбили войска сибирского хана Кучума, взяв его столицу Кашлык (Искер) ценой многих жизней отряда казаков. Сам Ермак позже был убит во время ночного нападения людей Кучума на его лагерь.
Но присоединение Поволжья и Сибири стало уже необратимым явлением. Оно сыграет большую роль в развитии деловой жизни России, расширит её экономическое и политическое влияние на огромной территории. А вхождение Сибири в состав России не зря будут называть «освоением». Оно будет продолжаться не одно столетие. Малочисленные народы-язычники Сибири познакомятся с земледелием, христианской культурой, более обустроенным бытом. Вольнолюбивые русские мужчины, рискнувшие прибыть в Сибирь, осваивали её просторы. Они будут создавать семьи, женившись на местных девушках, принявших обряд крещения. Их дети станут русскими жителями-христианами. Россия явится связующим звеном между европейской и азиатской цивилизациями.
Завоевав Казанское ханство, со стороны которого постоянно существовала опасность грабительских набегов, Россия впервые покорила суверенное мусульманское государство во главе с исламской элитой. Некоторые люди из ближайшего окружения царя, в том числе и митрополит Макарий, задумали было провозгласить завоевание Казани крестовым походом «против басурман». Такие намерения ничего, кроме сопротивления со стороны татар, вызвать не могли. Значит, продолжались бы военные конфликты, а России необходима была стабильность, чтобы мирно жить с мусульманами в едином государстве. Это понял Иван IV. Кроме того, в отличие от Византии, которая пала под натиском турок и которая всегда воспринимала мусульманство как враждебную религию, Русь уже имела почти трёхсотлетний опыт мирного сосуществования православия в мусульманства.
С 1555 г. в отношении мусульман Поволжья и Приуралья проводилась политика гибкой дипломатии. Ни о какой насильственной христианизации, миссионерской деятельности в этих районах не могло быть и речи. В документах Посольского приказа прямо оговаривалось, что христианизация завоёванных областей не являлась государственной задачей. Царь не настаивал на крещении мусульман: «их ничем от их веры не нудит и мольбищ их не рушит». Но, безусловно, поощрялось добровольное решение перейти в православие бывших ханских подданных, поступивших на царскую службу. В наказе архиепископу Гурию, поставленному в Казань в 1555 г., говорилось: «Всякими обычаи, как возможно... татар к себе приучати и приводити их любовию на крещение, а страхом их ко крещению никак не приводити». Было создано Казанское архиепископство. Новая должность в русской церковной иерархии занимала третье по значимости положение. Сохранилась дипломатическая переписка московского правительства 1565 г. с ногайцами: «У нас в книгах хрестьянских писано: никому не велено силою приводити к нашей вере; но кто какову веру захочет, тот такову веру и верует. А тому Бог судит в будущий век, кто верует право или неправо; а человеком того судити не дано. А и у нас в нашей земле много мусульманского закону людей нам служит, а живут по своему закону». Здесь проявляется и определённая философия: не человеку, а Богу судить, кто верует правильно или неправильно.
Документы XV-XVI вв. свидетельствуют, что между Москвой и исламскими соседями стали преобладать интенсивные торговые и дипломатические взаимоотношения. Совершались браки крещёных высокородных татар с дочерьми русских бояр. В Москве оказывали должное уважение мусульманским аристократам, поступившим на службу к российскому государю. Касимовские царевичи и ногайские мурзы занимали почётное место среди московских дворян и за верную службу даже получали имения с русскими крестьянами. При этом русским дворянам запрещалось иметь мусульманских крестьян в крепостной зависимости.
Прагматическая политика Москвы в XV-XVI вв. в отношении мусульман во многом отличалась от действий государств Центральной и Западной Европы, особенно Испании, где всё более активизировалась нетерпимость к присутствию в них мусульман.