Изгнанный Ямгурчей с помощью крымцев и ногайцев в 1555 г. хотел вновь завладеть Астраханью, но казаки прогнали его. Вслед за этим сам Дербыш задумал изменить России и завел сношения с крымцами и сыновьями Юсуфа. Проведав об этом, донской атаман Ляпун, прежде нежели пришли туда царские войска, с храбрыми казаками явился под стенами Астрахани. Изменники пришли в ужас, оставили город и рассеялись по улусам. Казаки преследовали их, громили улусы, били и брали в плен бегущих. Сам Дербыш в 1557 г. бежал в Азов. Пришедши в Астрахань с царским войском стрелецкий голова Черемысинов привел испуганный народ к присяге, и таким образом Астрахань навсегда была присоединена к России.
Придвинувшись своими владениями к Каспийскому морю и завладев всем течением Волги, Московское государство завело деятельные торговые сношения с юго-восточной Азией, Дербентом, Шемахой, Бухарой, Хивой, а через них и с Индией. Вверх и вниз по Волге стали беспрерывно ходить богатые торговые караваны, служившие большой приманкой для вольного казачества. Нередко казаки брали с них за пропуск выкуп товарами и деньгами, а иногда просто нападали и грабили, не разбирая, кому принадлежат торговые суда, христианам или магометанам. Такие деяния были в порядке вещей того времени, и Москва смотрела на это пока сквозь пальцы, так как присутствие казацких отрядов в тех местах было необходимо для удержания улусников в покорности.
Весть о поражении татар на Волге быстро распространилась по всему югу нынешней России. Черкасские князья Пятигорья и Кубани, помня свое древнее родство с Россией, а также свою прежнюю полузабытую греческую веру, охотно шли на службу к Ивану Грозному, а иные, принявшие уже магометанство, крестились. Все пылали жаждой мщения туркам и татарам и просили помощи у московского царя. Откликнулось и днепровское казачество на общий зов христианских рыцарей. Храбрый вождь его, князь Дмитрий Вишневецкий, по народным песням
Все казачество Волги, Дона и Днепра в этот период времени сливается в один общий союз для борьбы с неверными. Дон становится центром казацкого рыцарства. В то время, как Донские казаки были под Астраханью, крымский хан не раз порывался напасть на русские украинские города, но всякий раз Иван Грозный, заранее предупреждаемый казаками, давал ему отпор. Несмотря на неудачи, Давлет-Гирей в 1556 г. снова ополчился на Москву. Русские войска ждали его на Оке. Едва он выступил в поход, как черниговский воевода Ржевский, стоявший с донскими казаками между Доном и Днепром, двинулся с своими отважными сподвижниками по Днепру в Тавриду, напал на Ислам-Кермень и Очаков, разогнал жителей и забрал их табуны. Татары и турки преследовали его, но хитрые казаки завлекли их под свою засаду и разбили наголову. В этих битвах принимали участие и днепровские черкасы с атаманами Млынским и Есновичем.
Ханский Калга вооружил весь Крым и спешил на помощь к Ислам-Кирменю, но, встретив там Ржевского, бился с ним шесть дней и, наконец отчаявшись победить, умолял хана спасти Тавриду. Девлет-Гирей, узнав о скоплении московских войск на Оке, повернул назад и готовился напасть на черкас, стоявших между Донцом и Миусом, но по призыву Калги поспешил в Крым.
В то же время князь Вишневецкий с своими казаками занял остров Хортицу, в нижней части Днепра, против Конских вод, и укрепился на нем и таким образом запер хана в Тавриде. Потом он двинулся вниз по Днепру, сжег Ислам-Кирмень, забрал из него все пушки и привез их в свое укрепление на о. Хортицу. Тщетно хан приступал к этому укреплению. Вишневецкий отразил все его нападения.