Первое парфянское вторжение в Армению вызвало соответствующую реакцию у римлян. В течение последующих десятилетий противостояние Рима и парфян по поводу армянского вопроса — вопроса первостепенной значимости по причине геополитического положения Армении — военные столкновения были постоянными, особенно после первого тяжелого поражения Красса при Каррах (53 г. до н.э.), от которого римляне оправились только лишь более тридцати лет спустя, когда парфянский царь царей Фраат1У, занятый династическими междоусобицами, согласился наконец вернуть Августу флаги разбитых римских легионов (20 г. до н.э.). Враждебность между Парфией и Римом, в том числе и по причине борьбы за влияние в Армении, продолжалась до поражения и капитуляции римлян при Рандее (63 г. н.э.), после которых, наконец наступил мирный период во взаимоотношениях. Парфию тогда волновали другие заботы, но во время восточной кампании Траяна (114—117 гг. н.э.) вторгшегося в Армению, отношения с парфянами вновь обострились. Адриан мудро отказался от новых завоеваний Траяна и снова признал общую границу по Евфрату (в 123 г. н.э.), установленную ранее Лукуллом и Помпеем (69 и 66 гг. до н.э.). Последние столкновения парфян с Римом при Септимии Севере и Каракалле завершились в 218 г. подписанием мирного договора между императором Макрином и Артабаном и не вызвали существенных изменений в отношениях между обеими державами. Однако Парфия в то время была ослаблена уже до такой степени, что вскоре, в 224 г. н.э. персидская знать во главе с родом Сасанидов смогла бросить вызов своему парфянскому сюзерену Сражение на равнине Ормиздраган решило судьбу государства парфян: оно погибло. На месте его возникло государство Сасанидов в Иране.
САСАНИДЫ (224—651 гг. н.э.)
В течение первых лет господства Ардашира I, первого крупного правителя из рода Сасанидов, все территории Парфии, за исключением Армении, перешли под его контроль. Стоит отметить также первые успехи Сасанидов в борьбе с Римом после 230 г. н.э., в том числе взятие городов Нисибина и Карр в 235/6 г. н.э., после убийства Александра Севера. Три военные кампании его сына и наследника, Шапура I, сопровождались вторжениями в Сирию, Киликию и Каппадокию и привели к поражению римлян. Персами была завоевана Армения, молодой император Гордиан III погиб в битве на Евфрате (244 г. н.э.), а его преемник Филипп Араб не имел другого выбора, как заключить унизительный мир с персами. Валерий стал первым римским императором, который был захвачен в плен врагами Рима (260 г. н.э.). К концу своего правления в 272 г. н.э. Шапур управлял территорией, которая раскинулась от Месопотамии до Пешавара. Эта удачная для Сасанидов ситуация в корне изменилась уже в конце III в.: династические междоусобицы и агрессивная восточная политика императора Диоклетиана привели к унизительному для персов мирному договору в Низибе (297/8 гг. н.э.), по которому они на несколько десятилетий потеряли земли на восток от Тигра и Армении. Пришлось дожидаться военных и дипломатических успехов Шапура II в переговорах с Иовианом в 363 гг. н.э. (и возвращения Армении после 368 г. н.э. разделенной между римлянами и персами в 377 г. н.э., что было подтверждено договором с Шапуром III в 387 г. н.э.), чтобы забыть этот позор.
В V в. на восточных границах Ирана появляется более серьезный для Сасанидов противник — эфталиты, или «белые гунны» (они представляли большую угрозу, чем хиониты и кидариты, вторжения которых были отбиты Сасанидами ранее). Но в отличие от войн с римлянами источники донесли до нас мало информации о борьбе Сасанидов с эфталитами. Передвижения гуннов начались после распада империи Сюнну в Монголии в IV в. Два раза (в 465 и 484 гг. н.э.) сасанидский царь царей Пероз терпел поражение от эфталитов и, в конечном счете, стал их данником. Постоянные вторжения кочевников и периодический голод углубили и без того серьезный кризис сасанидской империи, и народные восстания не заставили себя ждать.