Елена Глинская умерла 3 апреля 1538 года. В это время Иоанну IV было 8 лет, брат его Юрий был слабоумным. Её смерть (по слухам, её отравили) открыла период междуцарствия, боярского правления, борьбы за власть между знатными фамилиями и кланами; государственная система пришла в упадок. Усиливался произвол бояр-кормленщиков на местах: они желали жить хорошо, но скудный ресурс страны не позволял этого без наложения дополнительных тягот на народ. Население, спасаясь от притеснений, бежало на окраины; происходили восстания в городах.
Сначала власть перешла к боярским группировкам Шуйских и Бельских. Начался период боярского правления, в течение которого во главе государства находятся то одни, то другие. Впрочем, обе группировки пытались проводить внутреннюю политику своих предшественников: в частности, по-прежнему шла губная реформа. Но бесконечная борьба за власть сводила на нет все их усилия.
Бояре достигли желанного: получили царство без правителя, и ринулись к богатству и славе, вступив при этом в непримиримую борьбу друг с другом. Они стали присваивать себе дворы, сёла, и имущество, принадлежащее семье Великого князя. Расхватав в кормление города и уезды, бояре «грабили» жителей, не считаясь с нормами «кормов», секли плетьми посадских людей и вымогали у них деньги.
1538. — Бывший фаворит Елены Глинской князь Иван Фёдорович Овчина-Телепнёв арестован, а в следующем году умер в тюрьме.
1539. — Бельские берут верх над Шуйскими.
1539. — Губные грамоты белозерцам и каргопольцам.
1540. — Макарий редактирует «Четьи Минеи», чтения ежемесячные, официальный русский церковный календарь, действовавший до Петра I.
Казна Великого князя была расхищена, и полки было не на что содержать, а между тем, с юга приступала новая грозная опасность — турки. В 1541 году пала Венгрия. В битве под Будой янычары перебили 16 тысяч австрийских солдат, пытавшихся помочь венграм. Сулейман Великолепный считал себя повелителем всех тюркских ханств: Крымского, Астраханского и Казанского, и непобедимые янычары были готовы двинуться на север. Крымский хан грозил, что придёт на Москву с янычарами и «нарядом пушечным». Вскоре после битвы при Буде янычары впервые приняли участие в татарском набеге; над Московией нависла смертельная опасность, а воеводы ссорились за «места» и не хотели идти против крымцев.
В среде московских горожан всё больше росло недовольство боярским правлением. Налицо был кризис власти, экономики, армии. Следует понимать, что проблема была не в турках, а во внутреннем устройстве. В Европе возникли новые методы ведения войны, появилась новая техника. Сосед Руси — Польша, уже начала перестройку армии на новых основах, и чтобы не отставать в этом деле, Москве требовались радикальные реформы и большие материальные затраты. А вместо этого, при отсутствии твёрдой власти в стране шло её разграбление. Встал вопрос о выживании страны.
1541. — Поход крымского хана Сагиб-Гирея на Москву. После безуспешной осады Зарайска войска хана двинулись к берегам Оки, но русские войска, которыми командовал князь Дмитрий Фёдорович Бельский, вынудили их отступить.
1542. — Иван Шуйский захватывает власть и отправляет Ивана Бельского в заточение на Белоозеро, где его убьют в тюрьме.
1543, декабрь. — Иоанн IV приказывает своим псарям задушить Андрея Шуйского.
1544. — Волнения в Пскове.
1546. — Волнения в Казани, изгнание крымского хана Сафа-Гирея, и его очередное возвращение в Казань.
В этот краткий период Шах-Али совершил новую попытку вступления на казанский престол. Он прибыл в Казань по полой воде, и церемония возведения на престол была совершена 13 июня в присутствии русских послов. Однако история повторилась: свергнутый Сафа-Гирей успел заключить договор с Ногайским правительством, и со значительным военным отрядом двинул на Казань. Шах-Али бежал, и русское правительство долго не знало о его местонахождении. Оказалось, он бежал из Казани вниз по Волге на судах; на Волге встретил касимовских татар и на их лошадях добрался до русской границы.
Он опять поселился в Касимове.
В Казань беспрепятственно вступил хан Сафа. Однако в марте 1549 года он скоропостижно скончался, и опять встал вопрос о престолонаследии. И опять Крым пожелал видеть в Казани своего ставленника.