Однако реформа вызвала раскол в русской церкви. Часть священнослужителей ее не приняла, и у нее нашлась своя паства. Вскоре стали образовываться общины старообрядцев, как они себя именовали, или раскольников, как их называли официальные власти. Последние во главе с царем Алексеем Михайловичем встали на сторону никонианской реформированной церкви. Однако с течением времени отношения между царем и патриархом резко ухудшились. Причин было несколько: и властный, неуживчивый характер Никона, и его стремление поставить «священство выше царства», и раздражавший Алексея Михайловича назидательный тон обращений первосвятителя, и критика патриарха со стороны страдавшего от его своеволия духовенства. Царь Алексей стал отдаляться от своего бывшего задушевного приятеля, перестал посещать его литургии. Никон решил пригрозить. В 1658 году он публично заявил, что снимает с себя патриарший сан и удалится в монастырь. Но этот жест царя не испугал. Дело об официальном отречении Никона от патриаршества затянулось. Канонически решить это мог церковный собор с участием других патриархов. Такой собор удалось собрать только в 1666 году, и Никон был лишен и архиерейства, и священства. Его сослали простым монахом в далекий Ферапонтов монастырь в Белозерском крае.
Нечего и говорить, что Татьяна Михайловна искренне переживала за Никона. Но, пока был жив старший брат царь Алексей Михайлович, она мало что могла сделать для бывшего патриарха. Кроме того, она оказалась младшей из всех живших тогда потомков царя Михаила Федоровича. По очереди она была последней из трех сестер царя Алексея, благословивших его в 1671 году на второй брак — с Натальей Нарышкиной. Но вот со смертью брата в 1676 году и вступлением на престол племянника, царя Федора Алексеевича, царевна Татьяна смогла найти выход своей энергии в хлопотах за Никона.
Она постоянно обращалась к Федору с просьбами облегчить участь опального и перевести его из далекого Ферапонтова в Воскресенский Новоиерусалимский монастырь на реке Истре, который и был им создан. Весьма влиятельным противником различных послаблений для Никона являлся патриарх Иоаким. Формально его позиция была безупречна: раз Никон низложен с сана и сослан по решению- собора с участием вселенских патриархов, то изменить что-либо в его судьбе можно только с их согласия. Но, разумеется, Иоаким опасался известности и популярности Никона в придворных кругах и не желал приближать его к Москве, видя в этом угрозу своему авторитету первосвященника. Очевидно, Татьяна Михайловна сыграла определенную роль в принятии решения о созыве церковного собора по этому делу. Но высшие иерархи русской церкви не пожелали облегчить участь старика. Тогда Татьяна уговорила царя Федора Алексеевича написать Никону милостивое письмо. Годы, подорванное лишениями здоровье дали о себе знать. Семидесятипятилетний Никон в 1681 году заболел. Тут же царь Федор Алексеевич приказал перевести его на Истру, в Воскресенский монастырь. Но в дороге бывший патриарх умер. Татьяна Михайловна настояла на том, чтобы Никона похоронили в Воскресенском монастыре, причем отпевали его по архиерейскому чину, на что также требовалось распоряжение царя Федора, поддерживаемого советами тетки. Опять-таки во многом благодаря хлопотам царевны Татьяны в 1682 году восточные патриархи разрешили поминать Никона в церкви как патриарха. Место упокоения своего героя Татьяна Михайловна не забывала, а в 1691 году даже преподнесла Воскресенскому Новоиерусалимскому монастырю в дар святые мощи мученицы Татьяны.
Кровавый 1682 год дал возможность Татьяне Михайловне прикоснуться к государственной политике. Так, 26 июля она, по докладу дьяка Е. И. Украинцева, распорядилась от имени государей послать на Двину грамоту воеводе, чтобы он всячески убеждал местных людей не верить смутьяну, холмогорцу Максиму Окулову, и не учинить «всякое дурно и несогласие». Вообще же, в 1682 году авторитет царевны Татьяны вырос. Она встала на сторону Милославских. Татьяна поддерживала совместное правление Ивана V и Петра I. за что ратовала эта партия. Именно после ее упреков царица Наталья Кирилловна вынуждена была объяснять факт увода десятилетнего царя Петра из собора до окончания панихиды по покойному царю Федору Алексеевичу усталостью ребенка.
Царица Наталья была оскорблена вызывающим поведением царевны Софьи, однако у нас нет сведений, что строгая поборница обычаев Татьяна Михайловна попеняла Софье.