Цезарь расположился в царском дворце в Александрии и потребовал, чтобы к нему явился Птолемей. Клеопатра смогла добиться аудиенции, только забравшись в мешок для спальных принадлежностей (или, согласно более поздней версии, в свернутый ковер) и неожиданно представ перед Цезарем. Такое поведение понравилось римлянину и, поддавшись ее чарам, он вернул Клеопатре титул и привилегии царицы. Молодой Птолемей пришел в ярость; его армия, по численности превосходившая войска Цезаря в отношении пять к одному, окружила дворец, а лазутчики царя подбили на бунт александрийскую толпу. В ходе боя Цезарь поджег вражеский флот в гавани, огонь перекинулся на город и охватил книгохранилища Великой библиотеки — не то часть помещений, не то все здание. Птолемей утонул в Ниле, а его два главных начальника охраны, весьма влиятельные придворные, были убиты. Клеопатра стала единоличной правительницей, но, чтобы не нарушать традицию, вышла замуж за младшего брата — Птолемея XIV (47–44 гг. до н. э.), которому в тот момент было одиннадцать лет и который не мог противиться ее воле и не возражал против того, что его жена беременна от Цезаря; родившегося у нее сына Плутарх называет Цезарионом, то есть «Маленьким Цезарем».
Цезарь и Клеопатра отправились в путешествие по Нилу, и это была не просто приятная прогулка, а поход флотилии из четырех сотен кораблей с целью припугнуть местное население, которое должно было ощутить мощь Рима, а значит, и силу царицы. Разве могла Клеопатра найти лучшего союзника, чем самый влиятельный человек известного мира? А он увлекся так сильно, что приказал изготовить золотую статую Клеопатры и установил ее в храме Венеры, не побоявшись оскорбить свою жену Кальпурнию. Как мы знаем, Цезарь был убит в Риме в мартовские иды 44 года до н. э. Клеопатра находилась в Риме, пытаясь, среди прочего, добиться, чтобы Цезарь признал ее сына своим единственным наследником по мужской линии. Лишившись покровителя, она поспешно вернулась в Александрию. Она считала, что Цезарион в будущем может послужить аргументом в переговорах, а потому объявила его соправителем под именем Птолемея XV (44–30 гг. до н. э.), предварительно организовав исчезновение своего брата, Птолемея XIV.
После двух лет гражданской войны, в 42 году до н. э., Марк Антоний нанес поражение убийцам Цезаря при Филиппах, и империя оказалась разделенной между членами Второго триумвирата. Октавиан, внучатый племянник, приемный сын и наследник Цезаря, занял западные земли, территории к востоку отошли Антонию, а Лепид получил «Римскую Африку» — Карфаген и сопредельные земли, которыми он управлял до 36 года до н. э., пока его не вынудили уйти в отставку.
В 41 году до н. э. Антоний вызвал Клеопатру к себе в Таре в Киликии (современная Турция), чтобы высказать недовольство тем, что она поддерживала его врагов. Величественное появление царицы в облике Исиды-Афродиты, в золотом паланкине, украшенном прелестными купидонами, обессмертил Шекспир (который полагался в этом описании на перевод Плутарха, выполненный сэром Томасом Нортом):
Она смягчила гнев Антония, растопила и похитила его сердце. Через три года после потери Цезаря она завоевала второго великого римлянина, обладавшего достаточной властью, чтобы исполнять ее желания — защитить династию и восстановить Египет в статусе империи.
Антоний провел с Клеопатрой зиму в Александрии и упустил из рук государственные дела, позволив себе погрузиться в необузданные удовольствия. Ни один пир не казался слишком изобильным, ни один праздник — слишком дорогим для этих влюбленных, создавших «общество неподражаемой жизни», по роскоши и пышности не имевшей себе равных. В атмосфере страсти и шумного веселья Клеопатра родила троих детей: в 40 году до н. э. близнецов Александра Гелиоса («солнце») и Клеопатру Селену («луну»), а четыре года спустя Птолемея Филадельфа.