В правление Диоклетиана прошли Великие гонения, начавшиеся 23 февраля 303 года; к тому времени в Египте было 72 епископии, включая 18 в Фиваиде (окрестности города Фивы). Разрушительные последствия гонений оказались настолько суровыми, что коптская церковь, как называли египетскую христианскую церковь, дала этому периоду имя «эпохи мучеников» и по сей день ведет календарь с первого дня правления Диоклетиана (29 августа 284 года), чтобы увековечить память многих тысяч христиан, отправленных на смерть. Плохое здоровье заставило Диоклетиана отречься от престола, но гонения продолжились с новой силой при фанатичных врагах христианства Галерии и Максимине (305–313), а Египет вновь испытал на себе ярость Рима. Историк Евсевий Кесарийский оставил свидетельство этих жестокостей:
Но никакие жестокости не могли ослабить пыл и решимость верующих, «которые сами вскакивали на помост перед судьями и объявляли себя христианами». Безусловно, бывали передышки в преследованиях, в частности после Галерия, который в 311 году, на смертном одре, изменил свое отношение к христианам и издал указ о веротерпимости, даровавший свободу вероисповедания. Однако Максимин не отступился и продолжал гонения с прежней свирепостью еще два года, пока его не сместили с престола.
Константин Великий
Не все римляне ненавидели христианство, как Максимин. Константин Великий (306–337) отверг язычество и стал христианином после того, как ему было видение пылающего креста в небе и слов «сим победиши». Император также заявил, что ему явился Христос, который дал совет принять крест как символ на знамени. Под этим стягом Константин одолел соперников, притязавших на трон, и подчинил себе Западную империю к 312 году. На следующий год вместе с Лицинием (308–324) он издал Миланский эдикт, предоставлявший свободу всем вероисповеданиям. Позднее Константин особым указом разрешил христианам публичное богослужение, а также вернул собственность, конфискованную в период гонений.
В 324 году Константин разбил в битве войска Лициния и стал единоличным правителем Римской империи. В том же году он заложил Константинополь на месте старинного поселения Византия, как «Новый Рим», который 11 мая 330 года был объявлен административной столицей империи. Это стало важным событием в истории Египта, поскольку новое местопребывание верховной власти находилось в восточном Средиземноморье и подрывало давнее преобладание Александрии в регионе.
Монашество