А флорентийцам жилось несладко. Изобретательно проматывая на содержание своего двора огромные суммы принадлежавших городу денег, Лев X все же умел искусно сочетать управление Флоренцией и папство. Климент VII, которому явно недоставало сметливости и чутья его кузена, получил в наследство возмущение и обиды, когда стали всплывать плоды финансовой несостоятельности покойного папы. Люди были недовольны еще и тем, что Флоренцией правили напрямую из Рима, пытаясь, довольно неуклюже, прикрыть это наличием кардинала Пассерини. Дело осложнилось еще больше, когда стало понятно, что Климент VII не собирается рассматривать кандидатуру Ипполито в качестве будущего правителя Флоренции. На это место он прочил собственного сына Алессандро. Получивший прозвище «Мавр» из-за толстых губ, темной кожи и курчавых волос (его матерью могла быть мавританская рабыня), Алессандро рос порочным уродом и обладал отвратительным характером. Ипполито же, когда пришел его час, превратился в смелого, красивого и благородного юношу.
Климент VII был незаменим в качестве помощника Льва X и, пока тот был жив, кузенам Медичи удавалось держать ситуацию под контролем. Но когда наступил критический период религиозных волнений и потребовалась искусная политическая инициатива, Клименту это оказалось не по зубам. Король Франциск II Карл Испанский последние годы находились в состоянии войны или, взяв передышку, вновь готовились к боевым действиям, требование церковных реформ звучало все громче и громче, лютеранство вовсю развивалось в германских землях вдоль границ Империи, а папе Клименту никак недоставало решимости разобраться с этими проблемами. Предпринимаемые им полумеры, непоследовательные тайные соглашения, скользкое поведение в политике — все вело к катастрофе. Стычки между Францией и Империей снова захлестнули Италию, повергнув злосчастный полуостров в пучину бед.
В 1526 году Климент VII создал союз, куда вошли Франция, Англия, Флоренция и Венеция. Он получил название Коньякской лиги и задался целью изгнать Империю с итальянских земель. Карл V был в то время слишком занят турками, вторгавшимися в восточные пределы его державы, и, будь Франциск решительнее и расторопнее, союз мог бы расправиться с Карлом.
Но французский король, едва успевший вернуться из заточения, где Карл держал его после сокрушительного поражения при Павии в 1525 году, казалось, был не в состоянии правильно оценить ситуацию. Он не сумел оказать союзникам достойную поддержку, и это привело к разгрому Коньякской лиги императором. В результате Климент VII, Рим, Флоренция и, естественно, Екатерина оказались оставлены на милость Карла. По наущению императора римская группировка, враждебная Клименту, выступила против него, и ему пришлось искать убежища в замке Святого Ангела на берегу Тибра, откуда он поспешно дал приказ распустить союз. Но, оказавшись на свободе, папа столкнулся с куда большими неприятностями.
6 мая 1527 года императорские войска, расквартированные в Северной Италии, выступили маршем на юг и быстро достигли Рима, — голодные, не получавшие жалованья, озлобленные и разгоряченные грабежами. Карл не платил солдатам, среди которых было много лютеран из его собственных владений, но зато не мог и запретить своей разношерстной гвардии зверствовать в Вечном Городе. Пока Рим подвергался разорению и грабежам, злосчастный и трусливый папа снова отсиживался в спасительном замке Святого Ангела. Он устремился к воротам, ведущим в крепость, так рьяно, что епископу Ночерскому пришлось придерживать его облачение, дабы его святейшество не запутался и не споткнулся. Там, в этой твердыне, Климент VII и заперся.
Из убежища он слышал крики своей паствы, молящей о милосердии, в то время как войска императора неистовствовали вокруг. Солдаты пытались выкурить его святейшество из крепости, грозясь съесть его, когда сумеют до него добраться. Они носились по городу, подобно волчьей стае, уничтожая реликвии, насилуя и убивая горожан, отрубая кисти рук ради драгоценностей, разрушая и оскверняя алтари и надгробия. Некоторые солдаты даже напялили на себя алые мантии, снятые с убитых кардиналов. Священнослужителей, даже самых незначительных по рангу, захватывали с целью получения выкупа.