Именно превосходство в вооружении, организации и дисциплинированности войска давало основания не только Александру, но и Филиппу и его полководцам рассчитывать на победу над войском Дария, численно превосходившим греко-македонское войско в несколько десятков раз. Правда, экспедиция, направленная в Малую Азию еще Филиппом под командованием Пармениона и Аттала, после ряда успехов вынуждена была вернуться в Македонию, и предводитель греческих наемников Дария — родосец Мемнон полностью овладел положением (только два опорных пункта на берегу Геллеспонта остались в руках македонцев). По всей вероятности, однако, Александр и его полководцы были осведомлены о состоянии персидского войска, отсталого по своему вооружению, действовавшего вразброд, не имевшего крепкого руководства; как с серьезной силой надо было считаться только с греческими наемниками, численность которых была невелика. Александр мог также рассчитывать на содействие и во всяком случае дружественный нейтралитет греческих городов, поскольку война начиналась под лозунгом эллинского единства и освобождения греческих городов. Благоприятным симптомом было то, что персы проявили бездеятельность перед лицом надвигающейся опасности, которую они недооценивали. Обладая несомненным превосходством на море, они ничего не предприняли, чтобы помешать переправе Александра в Азию. Во всяком случае поход в Азию означал большое дерзание, но и планы Александра были, надо полагать, в то время достаточно скромны и не шли дальше овладения Малой Азией. Весной 334 г. Александр, оставив Антипатра в качестве правителя Македонии и блюстителя ее интересов в Греции, на 160 кораблях переправился без помехи через Геллеспонт. Персы выслали против него отряд своей отличной кавалерии и греческих наемников Мемнона. Мемнон предложил сатрапам Азии отступить, опустошив оставляемые области, заманить Александра в глубь страны и затем перейти в контрнаступление. Но сатрапы отвергли этот план, не желая, в частности, разорять свои сатрапии, и готовились дать бой Александру.
Посетив после переправы Илион и продемонстрировав свою преданность эллинским героическим преданиям, Александр двинул войско к впадающей в Мраморное море речке Граник. Персы занимали противоположный берег с крутыми, местами отвесными склонами. Вопреки совету военачальников, Александр без передышки переправился через Граник, несмотря на то, что неприятель занимал более выгодную позицию на высоком берегу, и вступил в бой с персидской кавалерией. Сражение едва не стоило жизни Александру, которого спас от смерти Клит. Благодаря стремительному натиску тяжелой конницы Александра легкая кавалерия персов была опрокинута и обращена в бегство, потеряв убитыми многих высших военачальников, в том числе лидийского сатрапа, зятя царя Спитридата. После этого македонская фаланга обрушилась на греческих наемников, стоявших в бездействии позади персидской кавалерии, и почти полностью их уничтожила; 2000 греков были взяты в плен. Мемнону удалось спастись. Потери македонцев убитыми составили всего 115 человек, из них 25 гетэров.
Победа при Гранике открыла Александру свободный путь по всему побережью, так как персы не подготовили другого войска, чтобы задержать продвижение Александра. Города Малой Азии стали сдаваться Александру. Он вступил в Сарды — важнейший опорный пункт персов, назначил Асандра сатрапом Лидии и даровал городам Лидии свободу и «право пользоваться старыми лидийскими законами» (Arr. I, 17, 4).
Продвигаясь дальше вдоль побережья, Александр и его полководцы заняли, не встречая сопротивления, один за другим крупнейшие города, в том числе Эфес. Милет оказал сопротивление, но был взят штурмом, и часть греческих наемников перешла на сторону победителей. Персидский флот не сумел явиться во время и оказать помощь своим наемникам в Милете. В Карии ожесточенное сопротивление оказал Галикарнас, но после осады был взят.
После этого Александр прошел на юг до скалистого Климакса в Ликии, затем повернул в глубь Фригии и остановился на зиму в древней столице Гордии, где, по преданию, разрубив запутанный гордиев узел (на колеснице легендарного царя Гордия), утвердил за собой предсказанное пророчеством владычество над Азией. В завоеванных и занятых городах Александр восстанавливал демократию и объявлял греческие города свободными и автономными.