История Селевкидов представляет для историков чрезвычайные трудности из-за плохого состояния литературных источников. До нас не дошло ни одной связной истории царства Селевкидов, если не считать краткого очерка, которым Аппиан заканчивает свою историю войн Рима с Сирией (Syr., 52 сл.). Сохранились связные истории отдельных периодов, которые представляли интерес для местных историков: книги Маккавеев и соответствующие разделы «Древностей» Иосифа Флавия, рисующие борьбу Иудеи против Сирии за независимость; значительные отрывки из истории Гераклеи Понтийской, написанной гераклейцем Мемноном; много разрозненных сведений сообщают Страбон, Полибий, Плутарх и др. Эпиграфические тексты также относительно немногочисленны и касаются главным образом греческих городов. Восточных текстов исторического содержания настолько мало, что их не приходится брать в расчет как серьезный источник. Такое плачевное состояние источников не позволяет давать полное и последовательное изложение политической истории царства Селевкидов. Еще труднее дать экономическую историю. Ростовцев (ук. соч., стр. 428) отмечает, что «при таких условиях нельзя дать никакой достоверной картины структуры и развития экономики Селевкидской монархии». Свою собственную попытку в этом направлении он считает достаточно робкой, а выводы — проблематичными. Все же имеющихся данных достаточно, чтобы установить основные моменты истории монархии Селевкидов и наметить главные тенденции экономического развития.
В противоположность Александру, стремившемуся создать на Востоке центр своей державы и органически слить Восток с Элладой и Македонией, Селевкиды ориентировались на Запад и вели политику эллинизации Востока. В 300 г. Селевк основал Антиохию на Оронте и сделал ее центром своего государства; таким образом, восточные сатрапии оказались как бы окраиной; для управления ими Селевк в 293 г. сделал своим соправителем своего сына от Апамы — Антиоха, отдал ему в жены свою жену Стратонику, дочь Деметрия Полиоркета, и предоставил ему управление Востоком. После смерти Селевка Антиох поспешил на Запад, где сделал неудачную попытку вновь подчинить Вифинию. Династ Пергама Филетэр. бывший верным соратником Лисимаха и получивший от него на хранение его казну (9000 талантов), после Курупедиона стал столь же преданным сторонником Селевка; когда Селевк был убит, Филетэр «за большие деньги», как говорит Аппиан, выкупил его тело у Птолемея Керавна, предал его кремации и отправил его прах Антиоху. Но Пергам фактически стал независим от Антиоха.
Серьезным ущербом для власти Селевкидов было нашествие кельтов. Три племени — трокмы, толистобогии и тектосаги — перешли Дарданеллы и были использованы в междоусобной войне в Вифинии, а затем как орудие против Антиоха. Разорительные набеги кельтов, или галатов, навели панику в Малой Азии, и когда в 278/7 г. Антиох нанес им поражение, его объявили «спасителем» (Σωτηρ). Но галаты осели к северу от Фригии, где возникла, таким образом, независимая область Галатия, бывшая постоянной угрозой для соседей. В письме Антиоха II городу Эритрее (RC 15) царь обещает ему освобождение от всех налогов, а также от взносов είς τά γαλατικά. Как ни понимать γαλατικά — как взнос на военные расходы или на уплату дани галатам, — существование такого налога после 261 г. свидетельствует о том, что галаты представляли серьезную угрозу.
Другим источником постоянного беспокойства для Селевкидов в течение ста лет была Келесирия, захваченная после битвы при Ипсе Птолемеем. Египет владел также Финикией, Киликией и Ликией, вклинившись во владения Селевкидов. На этой почве был неизбежен конфликт между Селевкидами и Птолемеями, вылившийся в ряд так называемых «сирийских войн».