Энергия, секс, самоубийство. Митохондрии и смысл жизни

Но являются ли митохондриальные мутации достаточно вредными, чтобы запустить процесс старения? Некоторые из них, несомненно, очень вредны. Страшное заболевание, когда младенцы вскоре после рождения теряют митохондриальную ДНК, быстро приводит к отказу печени и почек. При тяжелой форме этой болезни младенец теряет до 95 % митохондриальной ДНК и умирает в возрасте нескольких недель или месяцев, хотя при рождении выглядел абсолютно нормально. К счастью, это случается редко, однако такие заболевания, как синдром Кирнса-Сейра и синдром Пирсона, которые приводят к инвалидности и преждевременной смерти, встречаются чаще. Их симптомы — расстройство координации движений (атаксия), судороги, двигательные расстройства, слепота, глухота и дегенерация мышц — похожи на симптомы медленного отравления каким-нибудь метаболическим токсином, например цианидом. Одна митохондриальная мутация, по-видимому, даже вызывает заболевание, похожее на синдром X. Это опаснейшее сочетание высокого давления, диабета и повышенного уровня холестерина и триглицеридов встречается, если верить оценкам, у 47 миллионов американцев. Короче говоря, мутации митохондриальных генов могут иметь очень серьезные последствия. Однако другие митохондриальные заболевания не столь серьезны, и в этом-то и заключается проблема.

Тяжесть любого митохондриального заболевания зависит от доли мутантных митохондрий и ткани, в которой они оказываются, но, кроме того, она зависит от типа мутации, а именно от того, какой фрагмент генома она затрагивает. Если мутация затрагивает ген, кодирующий определенный белок, это может привести к катастрофическому результату, а может и не иметь никаких особенных последствий. На самом деле некоторые такие мутации могут быть даже полезны. С другой стороны, если мутация затрагивает ген, кодирующий РНК, то последствия почти всегда будут серьезными. В зависимости от типа РНК, мутация может изменить синтез всех митохондриальных белков или только белков, содержащих определенную аминокислоту. Мутации в контрольном участке тоже потенциально губительны, так как могут повлиять на всю динамику размножения митохондрий, а также на синтез белков в ответ на изменившиеся потребности.

Мутации могут также затрагивать ядерные гены, кодирующие митохондриальные белки. Их последствия похожи на то, о чем мы только что говорили (правда, такие мутации наследуются по законам Менделя; см. примечание на с. 316). Если ядерная мутация затрагивает митохондриальный фактор транскрипции, контролирующий синтез митохондриальных белков, то в принципе она может оказать влияние на все митохондрии организма. С другой стороны, некоторые митохондриальные факторы транскрипции, по-видимому, работают только в определенных тканях или активируются в ответ на определенные гормоны. Мутация в гене, кодирующем такие факторы, скорее всего, окажет влияние только на какую-то специфическую ткань.

Совокупность всех этих соображений и объясняет крайнюю разнородность митохондриальных заболеваний. Мутации могут затрагивать один белок, или все белки, содержащие определенную аминокислоту, или все митохондриальные белки вместе, или уровень синтеза белков в ответ на изменение требований. Они могут влиять на весь организм или на определенную ткань. Они могут наследоваться согласно классическим законам Менделя (если это мутации в ядерных генах) или только по материнской линии (если это мутации митохондриальных генов). В последнем случае их эффект зависит от доли дефектных митохондрий, от их распределения по клеткам во время эмбрионального развития и от метаболических особенностей органов, в которых они оказались.

Учитывая эту разнородность, основная проблема связана именно с широтой спектра митохондриальных заболеваний. От каких именно болезней будет страдать в старости конкретный человек, связано с его индивидуальными особенностями, но общая тенденция старения очень похожа у разных людей. На самом деле эта тенденция в общем и целом одинакова не только у всех людей, но и у всех животных, хотя скорость старения может очень сильно отличаться. Как так получилось? Если накопление митохондриальных мутаций с возрастом случайно, почему люди не стареют по-разному и с разной скоростью? Почему старение не отличается таким же разнообразием, как митохондриальные заболевания? Ответ, возможно, связан с природой накапливающихся в организме мутаций, но это подводит нас напрямую ко второй проблеме: по-видимому, мутации, которые все-таки накапливаются, не настолько многочисленны и не настолько вредны, чтобы напрямую вызвать старение. Так что же происходит?

Парадоксальная связь между митохондриальными мутациями и старением