По замыслу Петра I, прежде всего нужно было застроить и заселить острова в устье Невы. При такой планировке река с её многочисленными рукавами и прорытые позже каналы становились главными магистралями Петербурга, почти как в Венеции или в Амстердаме (его и взял за образец русский царь). Мостов сознательно не строили; горожанам раздавали лодки, чтобы приучить их к водной стихии.
На Васильевском острове начали возводить каменные дома для дворян, например великолепный дворец сподвижника Петра I Александра Даниловича Меншикова, часто служивший местом торжественных царских приёмов. Именно там чествовали команду первого иностранного корабля, пришедшего в новый порт из Голландии.
Швейцарец Доменико Джованни Трезини, которого в России звали Андреем Якимовичем, приехал в страну в 1703 г. До 1714 г. он был практически единственным специалистом, который, по словам современника, «делал каждому, кто хотел или должен был строиться и не имел чертежа, план или фасад». Он проектировал важнейшие постройки Петербурга — Петропавловскую крепость и её собор, здание Двенадцати коллегий.
Петропавловский собор (1712–1733 гг.) и теперь выглядит весьма необычно для православного храма. Над зданием главенствует не купол, а острый шпиль колокольни. Нет и привычной полукруглой апсиды (выступа, перекрытого полукуполом или полусводом) с восточной стороны храма, где находится алтарь. Скромное убранство собора противоречило традициям московской архитектуры XVII в. Он не случайно стал символом Петербурга — в нём заложены основы своеобразного архитектурного стиля новой столицы. Высокая колокольня настолько удачно сочеталась с ровным, плоским ландшафтом, что позднее архитекторы старались повторить эту деталь в других важнейших зданиях города (например, в Адмиралтействе).
Здание Двенадцати коллегии на Васильевском острове (1722–1734 гг., закончено Михаилом Григорьевичем Земцовым), также необычно. Оно состоит из двенадцати одинаковых частей, расположенных на одной линии и украшенных только пилястрами. Здание развёрнуто не вдоль Невы, а под прямым углом к ней. По замыслу архитектора, длинный парадный фасад Двенадцати коллегий должен был выходить на предполагавшуюся площадь на стрелке острова.
К середине 20-х гг. на Васильевском острове появились и другие постройки. До сих пор украшают набережную Кунсткамера (1718–1734 гг.), первый в России музей, и здание Двенадцати коллегий — министерств Петровской эпохи.
По проекту французского архитектора Жана Батиста Александра Леблона (1679–1719) Васильевский остров предполагалось сделать центром будущего города. Однако вопреки планам быстрее заселялись не острова, а левый берег Невы, так называемая Адмиралтейская сторона. Само Адмиралтейство (здание, вмещавшее в себя верфи, мастерские и склады — всё необходимое для строительства кораблей) было основано в 1704 г. Рядом с ним поселились мастера-корабелы и моряки, а неподалёку Пётр I заложил свой первый дворец, названный Зимним. Царь в нём почти не жил, называя его «конторой», но каждый день здесь бывал и работал.