Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

В 1971 году Шарлотта Френд продемонстрировала, что очень простое химическое соединение под названием ДМСО (полностью его имя звучит как диметилсульфоксид) оказывает неожиданно странное воздействие на раковые клетки мышей, больных лейкемией. Когда эти клетки обрабатывались ДМСО, они становились красными. Происходило это по той причине, что они активировали ген гемоглобина, пигмента, благодаря которому эритроциты имеют красный цвет[176]. Пораженные лейкемией клетки обычно никогда не активируют этот ген, и механизм этого явления был совершенно неизвестен.

Рональд Бреслоу из Колумбийского университета, а также Пол Маркс и Ричард Рифкинд из Мемориального ракового центра Слоуна-Кеттеринга, были весьма заинтригованы исследованиями Шарлотты Френд. Рональд Бреслоу тут же приступил к разработкам и созданию новых химических соединений, используя в качестве отправной точки строение ДМСО и кое-что добавляя или меняя в нем, как это делается при создании новых конструкций из деталей Лего. Пол Маркс и Ричард Рифкинд начали тестировать эти соединения на различных клеточных моделях. Некоторые из соединений оказывали на клетки иное, нежели ДМСО, воздействие. Они останавливали рост клеток.

После многочисленных экспериментов, дававших важную информацию о новых и все более усложнявшихся соединениях, ученые создали молекулу, получившую название САГК (субероиланилид гидроксамовая кислота). Это химическое соединение оказалось чрезвычайно эффективным препаратом для подавления роста и/или инициирования гибели клеток в популяции раковых клеток[177]. Однако ученым потребовалось еще целых два года, чтобы определить, что именно САГК делает в клетках. Ключевой момент в изысканиях произошел более чем через 25 лет после появления публикации Шарлотты Френд, когда Виктория Ричон из команды Пола Маркса прочла доклад группы исследователей из Токийского университета, датированный еще 1990 годом.

Японские ученые работали с соединением, которое называется Трихостатин А или ТСА. Как на тот момент уже было известно, ТСА препятствовал размножению клеток. Японские исследователи показали, что применение ТСА меняло пределы, в которых гистоновые белки присоединяли к себе ацетиловую химическую группу в популяции раковых клеток. Гистоновое ацетилирование — это одна из эпигенетических модификаций, с которой мы уже встречались в главе 4. Когда клетки обрабатывались ТСА, уровни гистонового ацетилирования повышались. Происходило это не потому, что это химическое соединение активировало ферменты, которые накладывают ацетиловые группы на гистоны. Причина была в том, что ТСА подавлял ферменты, удалявшие ацетиловые группы с этих хроматиновых белков. Эти белки называются гистондезацетилазами или, для краткости, ГДАЦ[178]

.

Виктория Ричон сравнила строение ТСА со строением САГК, которые показаны на рисунке 11.2.

^{Рис. 11.2.}

Строения ТСА и САГК. в которых схожие участки заключены в кружки. С — углерод; Н — водород; N — азот; О — кислород.Для упрощения схемы некоторые атомы углерода намеренно не показаны, однако они присутствуют там, где соединение изображено двойной чертой

Не нужно обладать ученой степенью по химии, чтобы заметить, что ТСА и САГК выглядят удивительно похоже, особенно участками, которые находятся справа в цепи. Виктория Ричон предположила, что, подобно ТСА, САГК также подавляет ГДАЦ. В 1998 году она вместе с коллегами опубликовала доклад, в котором подтвердила, что все именно так и обстоит[179]

. САГК не дает ферментам ГДАЦ удалять ацетиловые группы с гистоновых белков, и в результате этого на гистонах оказывается много ацетиловых групп.

За пределами совпадений

Итак, 5-азацитидин и САГК оба подавляют разрастание раковых клеток и оба понижают активность эпигенетических ферментов. Казалось бы, мы имеем все основания считать, что это свидетельствует в пользу теории о том, что эпигенетические белки важны при развитии рака, но, возможно, мы делаем слишком поспешные выводы? Может быть, всего лишь случайным совпадением является то, что оба эти препарата воздействуют на эпигенетические белки? В конце концов, ферменты, которые являются мишенями для этих двух химических соединений, совершенно различны. 5-азацитидин подавляет ферменты ДНМТ, которые добавляют метиловые группы к ДНК. САГК, в свою очередь, подавляет семейство ферментов ГДАЦ, которые удаляют ацетиловые группы с гистоновых белков. На первый взгляд эти два процесса выглядят абсолютно разными. Может быть, не более чем совпадение то, что и 5-азацитидин, и САГК подавляют эпигенетические ферменты?