Эпигенетика. Управляй своими генами

Напомним пример мышей агути, приведенный ранее в первой главе. Аллель Agouti yellow (Avy) отвечает за цвет шерсти мышей. Интересно, что, несмотря на широкую вариацию цвета шерсти, все зависит от одного и того же гена. Было обнаружено, что различная экспрессия гена Avy, обусловленная метилированием ДНК на ранних стадиях развития, ответственна за изменение цвета шерсти. Когда ген Avy метилируется, он переключается в положение off («выкл.»), у мыши будет коричневый мех, и она будет здорова. Если ген не метилирован, он экспрессируется, или включается (положение on – «вкл.»), и у такой мыши шерсть будет желтого цвета, также у нее будут проблемы со здоровьем, например ожирение, диабет, рак. Спектры широкого диапазона окраски шерсти у мышей агути – от полного желтого до коричневого – являются результатом различной степени метилирования гена Avy. Этот пример показывает, как эпигенетические модификации меняют экспрессию генов (не меняя сам ген), которая приводит к фенотипическим изменениям (изменению внешнего вида и здоровья).

Исследований эпигенетических факторов в области ожирения достаточно много. Сообщалось о значительной связи локусов метилирования и признаков, связанных с ожирением (работы Дика и др., 2014, Аслибекяна и др., 2015; Демерата и др., 2015). Недавно было обнаружено, что несколько связанных с ожирением SNP (однонуклеотидных полиморфизмов), приводящих к изменениям в метилировании ДНК, вероятно, оказывают значительное влияние на аллельные генотипы риска ожирения, как у взрослых (Янг и др., 2012; Войсин и др., 2015; Волков и др.,2016), так и у детей (Ванг и др., 2015).

Например, было показано, что уровень метилирования лейкоцитов у мужчин с ожирением может отражать эпигенетическую регуляцию двух важных регуляторных генов аппетита – NPY и POMC (Крузерас и др., 2013). Авторы предполагают, что изменение уровня метилирования этих генов может быть связано с процессом рецидивов (возврата) веса после диеты. Было также показано, что различие в метилировании в гене POMC было сильно связано с ИМТ (Кюхнен и др., 2016).

Еще одним важным аспектом изучения метилирования ДНК в условиях ожирения является тип анализируемых клеток или тканей. Несколько исследований были посвящены влиянию метилирования ДНК в адипоцитах (клетки, запасающие жир) и жировой ткани. Например, исследование показало, что особенности метилирования ДНК остаются стабильными во время дифференцировки адипоцитов (жировые клетки бывают разными по своей функции в организме), что может указывать на то, что они не играют решающей роли в регуляции экспрессии генов во время этого процесса (Ван ден Дунген и др., 2016).

При общегеномном анализе метилирования ДНК другие авторы обнаружили значительные различия в метилировании между преадипоцитами (незрелыми клетками жировой ткани) человека и зрелыми адипоцитами (Зу и др., 2012).

Некоторые исследования показали изменения в метилировании ДНК в жировой ткани и связали эти изменения с ожирением или сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением. Например, Келлер и др. (2014) обнаружили доказательства того, что глобальные уровни метилирования ДНК в жировой ткани были связаны с распределением жира и гомеостазом глюкозы.

В другом исследовании сообщалось о различиях в паттерне метилирования ДНК между инсулинорезистентными и инсулинчувствительными лицами с ожирением (Крузерас и др., 2016). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, действительно ли эти изменения в паттернах метилирования ДНК имеют отношение к фенотипу ожирения и могут ли они представлять собой будущие мишени для терапевтического вмешательства.

В одном исследовании было показано, что определенная постоянная физическая нагрузка в течение полугода влияет на геномную картину метилирования ДНК в жировой ткани человека, потенциально влияя на метаболизм адипоцитов и в последнем случае – на ожирение (Рен и др., 2013).

Самая актуальная тема в эпигенетических исследованиях ожирения – это связь между воздействием в раннем возрасте (во время беременности или младенческом) и результатами во взрослой жизни. Это было показано в нескольких исследованиях (Эрнандес Агильера и др., 2016; Гилберг и др., 2016; Наварро и др., 2016).

Недавнее исследование связало ожирение у мужчин с эпигенетическими изменениями в сперме, которые могут повлиять на будущее потомство (Соубри и др., 2013). Было также показано, что изменения в метилировании гена HIF3A до рождения связаны с ожирением, с возможным эффектом на более поздних стадиях жизни (Пан и др., 2015).

В ряде исследований также сообщалось о значительных изменениях в паттернах метилирования ДНК, связанных с ожирением у родителей, которые затем также наблюдались у потомства (Соубри и др., 2013).

3.2. Исследования модификации гистонов при ожирении

Напомним, что различные типы модификаций гистонов, такие как ацетилирование, метилирование или фосфорилирование и др., могут влиять на процесс транскрипции и экспрессию генов.