Вершиной творчества Мазаччо были фрески в капелле Бранкаччи церкви Санта-Мария-дель-Кармине (1427–1428), выполненные совместно с Мазолино. Роспись была поручена Мазолино, который привлек к работе Мазаччо. Темой росписи была выбрана история апостола Петра, под аркой на простенках предполагалось расположить сцены, связанные с библейской историей первых людей. В сентябре 1425 г. Мазолино уехал, и Мазаччо продолжил росписи самостоятельно, но, так и не завершив работы, отправился в Рим, где неожиданно умер в 1428 г. Работы в капелле были остановлены, и лишь через 50 лет Филиппино Липпи закончил оформление капеллы. Всего для капеллы Бранкаччи Мазаччо было написано 6 фресок. В итальянском искусстве Ренессанса наиболее знаменитой фреской Мазаччо является работа «Изгнание из рая» (левая стена, верхний ряд). На фреске изображен библейский сюжет: изгнание первых людей – Адама и Евы – из рая после того, как Ева нарушила Божий запрет. Они, рыдая, удаляются из Эдема, над их головами путь на грешную землю указывает ангел на красном облаке с мечом в руке. Фреска стала известной не только потому, что Мазаччо был первым в свою эпоху, осмелившимся написать обнаженные фигуры, но и благодаря чрезвычайной эмоциональной выразительности и мимике своих персонажей.
Фреска «Чудо со статиром» (левая стена, верхний ряд) со времен Вазари считается одним из лучших произведений Мазаччо.
Этот эпизод из жизни Христа взят из Евангелия от Матфея (17: 24–27). Иисус и апостолы, путешествуя с проповедями, пришли в город Капернаум. Для того чтобы войти в город, надо было заплатить пошлину в один статир. Поскольку у них не было денег Христос приказал Петру поймать рыбу в близлежащем озере и сотворить чудо, достав монету из ее чрева. На фреске изображены сразу три эпизода. В центре – Христос в окружении апостолов указывает Петру на то, что предстоит сделать; слева – Петр, поймавший рыбу, достает монету из ее чрева; справа – Петр отдает монету сборщику налогов возле его дома.
Эпизод «Крещение неофитов» (правая стена, верхний ряд) взят из «Деяний апостолов» (2:41): «Итак, охотно принявшие слово его крестились и присоединились в тот день душ около трех тысяч». Реставрация 1980-х гг., во время которой был снят слой копоти от свечей и пожара, обнажила всю прелесть светлых красок этой фрески, ее великолепное исполнение, и подтвердила восторженные отзывы, которыми она награждалась со времен Мальябекьяно и Вазари.
На фреске изображен апостол Петр, совершающий обряд крещения. На втором плане расположились фигуры неофитов, готовых принять новую веру. Древние авторы особенно восторгались естественностью позы обнаженного юноши, озябшего в ожидании обряда. Вся группа, изображающая «около трех тысяч душ», состоит из 12 человек (Петр 13-й), и своим числом перекликается с двенадцатью апостолами, образующими «человеческий Колизей» (Христос 13-й) из фрески «Чудо со статиром».
Сюжет фрески «святой Петр исцеляет больного своей тенью» (левая стена, нижний ряд) взят из «Деяний апостолов» (5:12–16): «Верующих же более и более присоединялось к Господу, множество мужчин и женщин. Так что выносили больных на улицу и полагали на постелях и кроватях, чтобы хотя бы тень проходящего Петра осеняла кого из них. Сходились также в Иерусалим многие из окрестных городов, неся больных и нечистыми духами одержимых, которые и исцелялись все».