Все эти сочинения Савонаролы наряду с его проповеднической деятельностью имели чрезвычайный успех и обеспечили большую популярность Савонаролы во Флоренции. В 1491 г. Савонарола избирается настоятелем монастыря и проповеди его переносятся в кафедральный собор Флоренции. С этого времени начинается его конфликт с режимом Медичи. Надо сказать, что Лоренцо Медичи установил во Флоренции довольно жестокий и тиранический режим, связанный со многими злоупотреблениями и преступлениями. Савонарола в своих пропове дях резко обличал деспотизм, продажность чиновников, ограбление трудящихся, развращенность и скептицизм образованных литературных и артистических кругов, что, естественно, не могло нравиться Лоренцо Медичи. Медичи пытался приласкать непокорного монаха, ч асто заходил в монастырь св. Марка послушать мессу, делал богатые вклады и милостыни, посылал к Савонароле делегации и всячески старался сблизиться с ним, но этим он только укрепил невыгодное представление о себе в глазах Савонаролы, который вскоре заяви л, что в Италии ожидаются великие перемены, поскольку Лоренцо Медичи, папа и неаполитанский король близки к смерти. Наконец, Медичи, ничего не добившись, отстал от Савонаролы, чувствуя к нему невольное уважение. В это время он уже был тяжело болен и ужас но мучился из-за своих грехов, так как отпущению своих духовников всесильный правитель Флоренции не верил, зная их низкопоклонство и то, что они ни в чем не посмеют ему отказать. Он призвал к себе Савонаролу, желая исповедаться у него и покаяться ему в с воих многочисленных грехах, на что Савонарола отвечал, что для прощения необходимы три условия: упование на бесконечную милость и благость божию, исправление допущенного зла или завещание этого сыновьям Лоренцо и, в-третьих, возвращение флорентийскому на роду свободы. Последнее условие привело Лоренцо Медичи в негодование, и Савонарола ушел, не дав отпущения грехов. Мучимый ужасными терзаниями, Лоренцо Медичи умер 8 апреля 1492 г.
Наследовавший ему сын Пьеро был красивым и распутным молодым человеком и притом отличался грубостью и высокомерием, которые вызывали всеобщее возмущение. Аудитория Савонаролы увеличивалась с каждым днем, и в нем начинали видеть главу партии противников М едичи. В том же году умер папа Иннокентий VIII, и новым папой в обстановке анархии и всеобщих злоупотреблений стал при помощи подкупа испанский кардинал Борджиа, принявший имя Александра VI. Развращенность и преступления этого семейства стали известны на все времена, и мы уже говорили о них.
В следующем году Савонарола добился в Риме отделения своего монастыря от Ломбардской конгрегации доминиканцев и основания собственной Тосканской конгрегации во главе с монастырем св. Марка. Начальником конгрегации был утвержден Савонарола. Это было важно для него потому, что прежде его противники высылали его из Флоренции на время великого поста (в это время он всегда особенно много проповедовал) под предлогом служебных поездок или поручений от начальства. В своем монастыре Савонарола провел ряд реформ: он восстановил во всей строгости обет нищеты, ввел строгий устав, запретил предметы роскоши и излишние украшения, с тем чтобы монахи занимались трудом, устроил школы, где изучались живопись, архитектура и скульптура. Особое внимание уделялось повышению образования монахов, и с этой целью им преподавались богословие, философия и мораль, но прежде всего Священное писание, для лучшего уразумения которого Савонарола ввел изучение греческого, еврейского и других восточных языков. Все эти реформы проходили н е без труда, но в конце концов с полным успехом, вызывая восторг и энтузиазм всего города, в том числе и таких светских и образованных возрожденцев, как Полициано и Пико делла Мирандола.