В 1936 г. после начала гражданской войны в Испании Наумов-Эйтингон под именем Леонида Александровича Котова был направлен в Мадрид в качестве заместителя A.M. Орлова («Шведа») — резидента НКВД и главного советника по безопасности при республиканском правительстве. В задачи «генерала Котова» входила подготовка испанских сил безопасности, руководство партизанскими операциями республиканцев в тылу противника. Участвовал в ликвидации руководителей испанской Рабочей партии марксистского единства (ПОУМ).
После побега на Запад «Шведа» — Орлова в июле 1938 г. «Котов» возглавил резидентуру. Центр поручил ему восстановить связь с одним из членов «кембриджской пятерки» Гаем Берджесом («Медхен»), После поражения республиканцев в 1939 г. руководил эвакуацией советских специалистов и добровольцев из Испании в СССР, затем переехал во Францию, где реорганизовывал и восстанавливал остатки испанской агентурной сети НКВД. В Париже наладил работу с «Медхен», который в марте 1939 г. был передан на связь легальному резиденту НКВД в Лондоне А. В. Горскому. Во Франции Эйтингону удалось привлечь к сотрудничеству близкого родственника главы испанской Фаланги Примо де Риверы, который до 1942 г. являлся важным источником информации о планах Франко и Гитлера.
Эйтингон был непосредственным организатором покушения на Л.Д. Троцкого. Общее руководство операцией, получившей кодовое наименование «Утка», было поручено П.А. Судоплатову. По его предложению непосредственная организация и осуществление операции на месте было возложено на Наумова-Эйтингона.
Первая попытка ликвидировать Троцкого, предпринятая 20 мая 1940 г., путем нападения на его виллу в Койоакане пригороде Мехико группы боевиков во главе с известным мексиканским художником Давидом Сикейросом, закончилась неудачей. Был приведен в действие второй вариант, где главная роль отводилась молодому испанскому коммунисту Рамону Меркадеру, привлеченному Эйтингоном к сотрудничеству с советской разведкой еще в Испании. Меркадеру (по легенде — бельгийскому журналисту Жаку Морнару) удалось войти в ближайшее окружение Троцкого. 20 августа 1940 г. Меркадер, находясь в кабинете Троцкого, нанес ему удар ледорубом по голове. На следующий день Троцкий скончался. Сам Меркадер был арестован. Эйтингону и матери Рамона — Каридад Меркадер удалось покинуть Мексику.
Через Кубу, Китай, Дальний Восток весной 1941 г. Эйтингон вернулся в Москву. В мае 1941 г. был назначен зам. начальника 1-го управления НКГБ СССР. 17 июня 1941 г. закрытым Указом Президиума Верховного Совета СССР Эйтингон был награжден орденом Ленина. Во время торжественного вручения ордена председатель Президиума Верховного Совета М.И. Калинин сказал: «Что бы ни случилось — помни: Советская власть позаботится о тебе и твоей семье…»
В первые дни Великой Отечественной войны Эйтингон был назначен зам. начальника Особой группы (ОГ) при наркоме внутренних дел СССР, возглавляемой П. А. Судоплатовым. Основной ее задачей была организация диверсий в тылу противника.
Осенью 1941 г. Эйтингон вместе с разведчиками г. Мордвиновым, И. Винаровым и группой боевиков выехал в Турцию, где по заданию Сталина должен был организовать ликвидацию германского посла в Анкаре Франца фон Папена. Покушение сорвалось, и в августе 1942 г. Эйтингон вернулся в Советский Союз.
С августа 1942 г. — зам. начальника 4-го управления НКВД/НКГБ СССР. Наряду с П.А. Судоплатовым, Эйтингон был одним из организаторов партизанского движения и разведывательно-диверсионной работы на оккупированной территории СССР, а позже — в Польше, Чехословакии, Болгарии и Румынии, сыграл ведущую роль в проведении ставших легендарными оперативных радио-игр против немецкой разведки «Монастырь» и «Березино». За выполнение специальных заданий в годы Великой Отечественной войны был награжден полководческими орденами — Суворова 2-й степени и Александра Невского.
С сентября 1945 г. Эйтингон — зам. начальника отдела «С» НКВД СССР (по совместительству), занимавшегося координацией разведывательной работы по созданию атомного оружия. В послевоенные годы принимал активное участие в разработке и осуществлении агентурных комбинаций по ликвидации польских и литовских националистических бандформирований.
В конце 1946 г. специальным решением И.В. Сталина на Эйтингона было возложено проведение операции по оказанию помощи органам безопасности КП Китая в подавлении сепаратистского движения мусульман-уйгуров в провинции Синьцзян. Совместно с китайскими коммунистами были образованы диверсионные группы под руководством Героя Советского Союза Н. Прокопюка, которым удалось организовать эффективное противодействие мятежникам, финансируемым и снабжаемым оружием режимом Чан Кайши. К 1949 г. уйгурские сепаратисты потерпели поражение.
С февраля 1947 г. Эйтингон зам. начальника отдела «ДР» (диверсии), с сентября 1950 г. — Бюро № 1 МГБ СССР по диверсионной работе за границей (под руководством П.А. Судоплатова).