ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

Интересно, что орексинергическая система проецируется на все основные компоненты расширенной миндалины, а именно центральную миндалину, прилежащее ядро и ядро ложа конечной полоски. Орексин функционирует в качестве компонента ГАМК-ергической модуляции мезолимбической дофаминергической системы (Korotkova T.M., et al., 2002, Martin G., et al., 2002, Fadel J., Deutch A.Y., 2002). Эта пептидергическая система соответствует всем нейроанатомическим и функциональным критериям для модуляции взаимодействия, которое регулирует положительные и отрицательные подкрепляющие эффекты злоупотребления наркотиками (Boutrel B., deLecea L., 2008).

Ряд данных позволяют сделать выводы, что орексин учавствует в модуляции подкрепляющей системы мозга. Прежде всего, эксперименты с внутримозговой самостимуляцией доказали важную роль латерального гипоталамуса в подкреплении (Olds J., Milner P., 1954, Anand B.K, Brobeck J.R., 1951), зоне синтеза орексина. Тесное взаимодействие между кортиколибериновой и орексиновой системами во многом определяет функцию орексиновых нейронов в головном мозге, прежде всего как ключевую систему в интеграции эмоциональных стимулов (Winsky-Sommerer R., et al., 2004, Ida T., et al., 2000, Stricker-Krongrad A., Beck B., 2002). Орексин не вызывает стимуляцию потребления кокаина у крыс, а внутрижелудочковое введение КРГ ведет к дозозависимому возобновление уже угашенной кокаиновой зависимости (Boutrel B., DeLecea L., 2008).

Орексин во взаимодействии с КРГ, может способствовать повышению высвобождения глутамата, который в конечном счете активирует мотивационную систему мозга, включающую катехоламины. По-видимому, орексиновая система может активироваться вследствие хронической наркотической интоксикации (Boutrel B., DeLecea L., 2008). Поэтому орексиновая система может играть важную роль в регуляции механизмов подкрепления и стресса, и орексин может быть использован в терапии аддиктивного поведения (Boutrel B., DeLecea L., 2008).

Было показано, что орексиновая система действительно является важным компонентом реакции на стресс, которая опосредуется КРГ. КРГ-иммунореактивные терминали, как оказалось, имеют прямой контакт с орексиновыми нейронами в латеральном гипоталамусе. При этом орексинергические нейроны взаимодействуют с CRF-R2/1 рецепторами кортиколиберина. Нанесение КРГ на гипоталамические срезы, содержащие орексиновые нейроны, вызывает деполяризацию мембранного потенциала. Последняя может быть заблокирована антагонистом КРГ астрессином, т.е. данные исследования показывают прямую нейроанатомическую и физиологическую связь между системой кортиколиберина и орексиновыми нейронами (Winsky-Sommerer R., et al., 2004).

Это положение подтверждается исследованиями insitu, что экспрессия препроорексиновой мРНК ограничена областью латерального гипоталамуса с расширением на перифорникальное ядро и на заднюю гипоталамическую область. Экспрессия препроорексиновой мРНК в латеральной гипоталамической области снизилась на 50% после адреналэктомии. Введение дексаметазона восстанавливало нормальный уровень экспрессии. Эти исследования говорят о том, что экспрессия орексина в латеральном гипоталамусе непосредственно связана с уровнем глюкокортикоидов. Поскольку орексиновая система тесно связана с кортиколиберином и нейропептидом Y, сделано предположение, что орексин выполняет важную функцию в реакции на стресс и пищевом поведении (Stricker-Krongrad A., Beck B., 2002).

Было показано, что уровень кортикостерона дозозависимо повышался через 15 мин после внутрижелудочкового введения орексина и сохранялся около 60 минут. У двух месячных крыс 1 час иммобилизационного стресса повышал уровень орексиновой мРНК, но не мРНК мелано-цитстимулирующего гормона (MCH), в латеральной гипоталамической области. У 6-месячных грызунов холодовой стресс в течение 30 мин повышал экспрессию орексиновой мРНК в латеральной гипоталамической области. Эти результаты свидетельствуют о том, что КРГ учавствует в орексин-индуцированном поведении, и что орексин может играть важную роль в некоторых стрессовых реакциях (Ida T., et al., 2000).