ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

В то время как грелин известен как гормон желудка, принимая участие в энергетическом балансе, инициации голода и насыщения, он также играет важную роль в аддиктивном поведении через активацию так называемой "холинергическо-дофаминергической цепочке награды". Эта цепочка содержит проекцию (воздействие) дофамина вентральной области покрышки (VTA) на прилежащее ядро вместе с холинергическим входом, возникающие в основном из латеродорзальной области покрышки. Влияние грелина на вентральную (VTA) или латеродорзальную (LDTg) область покрышки активирует "холинергическо-дофаминергическую" цепочку награды, предполагая, что грелин может увеличить побудительные ценности мотивированного поведения, такие как поиск раздражителя ("желание" или "побудительная мотивация"). Кроме того, с непосредственным введением грелина в желудочки головного мозга или в вентральную область покрышки(VTA) увеличивает потребление желаемых продуктов, а также алкоголя у мышей и крыс. Исследования на грызунах показывают положительный эффект антагонистов грелиновых рецепторов (GHS-R1A) в подавлении потребления желаемой пищи, алкоголя, кокаина и амфетамина (Suzanne L. Dickson et al., 2011).

Кроме того, изменения в GHS-R1A и про-грелиновых генах были связаны с высоким уровнем потребления алкоголя, курением и увеличением прироста массы людей с алкогольной зависимостью , также как при булимии и ожирении. Таким образом, система грелина учавствует в механизмах подкрепления, а агенты, которые прямо или косвенно подавляют эту систему, рассматриваются в качестве потенциальных лекарственных препаратов для подавления переедания, приводящего к ожирению и лечения наркотической зависимости (Suzanne L. Dickson et al., 2011).

Грелиновая система рассматривается как важная составляющая ЦНС для контроля за питанием (Wren et al., 2000) и энергетического баланса (Lell et al., 2001; Tschop et al., 2000). Рецепторы грелина GHS-R1A представлены в некоторых участках мозга, которые включают: гипоталамус, область покрышки, гиппокамп и ствол ГМ (Guan et al., 1997; Howard et al., 1996; Zigman et al., 2006). Интересно, что эти рецепторы имеют конституциональную активность даже при отсутствии грелиновых лигандов (Holst et al., 2003; Holst and Schwartz., 2004). Из этого следует, что работа рецепторов зависит не только от внутремозговых сигналов, обеспеченных грелином. Более того, работа GHR-R1A может быть подавлена не только через фармакологические антагонисты грелиновых эффектов, но также независимо от грелина (например через использование противоположных агонистов) (Mokrosinski and Holst., 2010).

Заинтересованность в GHS-R1A как в мишени для лечения появилась в 1980х годах, когда пептид, называвшийся пептид 6 релизинг-гормон роста (GHRP-6), каноничный представитель класса синтетических молекул, известных как секретируемый гормон роста (GHS), был определен как сильнейший стимулятор гипоталамо-гипофизарных осей роста (Bowers et al., 1984). Рецепторы к этим лигандам, GHR-R1A, были впервые описан несколько лет спустя группой MerckandCo (Howard et al., 1996).

Вскоре после исследования грелина, как первого эндогенного лиганда для GHS-R1A (Kojima et al., 1999), стало ясно что эти рецепторы также являются потенциальной цель для контроля за приемом пищи и ожирением. На грызунах инъекции грелина (периферически или центрально) вызывали быстрый орексиновый ответ (Asakawa et al., 2001; Wren et al., 2000). Также было найдено, что хроническая стимуляция рецепторов грелином (Tschop et al., 2000) или синтетически выращенными гормонами (Lall et al., 2001) повышала массу тела у грызунов. Уровни грелина повышаются перед приемом пищи (Cummings et al., 2001) и была показана корреляция со степенью голода у здоровых особей (Cummings et al., 2004) определяющяя то, что, по крайней мере в нормальной физиологии, острые изменения грелина, как изменяющегося гормона голода, могут участвовать в формировании решения к употреблению пищи.

В экспериментальных исследованиях на грызунах были определены возможные зоны действия грелина в ГМ: дугообразное ядро, вентромедиальное ядро, дорсомедиальное ядро, паравентрикулярное ядро, латеральный гипоталамус (Olszewski et al., 2003 a,b; Wren et al., 2001 a,b), ядра одиночного тракта ствола мозга (Faulconbridge et al., 2003), центральное ядро миндалины (Olszewski et al., 2003), вентральная область покрышки (VTA) и прилежащее ядро (Egecioglu et al., 2010; Naleid et al., 2005).

Изучая механизмы награды, как ключевые цели для грелина, становится ясно что центральная система грелина необходима для развития наркотической зависимости (Jerlhag et al., 2009; Kaurand, Ryabinin, 2010; Tessari et al.,2007; Wellman et al.,2005 ), а грелиновый рецептор, GHS-R1A, является важной терапевтической мишенью при аддиктивном поведении.