ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

Вскоре после биохимических исследований пептидов семейства КРГ авторадиографически охарактеризовали участки связывания КРГ и КРГ-подобных пептидов. Максимальная плотность данных участков связывания зарегистрирована в передней доле гипофиза, миндалине, коре мозга и гиппокампе (DeSouza et al., 1984, 1985). Примерно через 10 лет после этого клонировали два типа рецепторов к КРГ – КРГ₁ и КРГ₂ рецепторы (Chen et al., 1993; Perrin et al., 1993; Lovenberg et al., 1995). Два подтипа рецепторов КРГ являются рецепторами, связанными с G-белком и аденилатциклазой (Chalmers et al., 1996; Lewis et al., 2001). КРГ₁ рецептор экспрессируется в передней доле гипофиза и играет более значимую роль, чем КРГ₂ рецептор, в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Chalmers et al., 1995; Potter et al., 1994). Более того, КРГ₁ рецептор экспрессируется в неокортикальных областях, мозжечке, гиппокампе, базолатеральной миндалине и структурах ствола мозга, таких как заднее-боковое и педункуло-мостовое ядра покрышки и парабрахиальное ядро (Potter et al., 1994). КРГ₂ рецептор существует в трех изоформах: КРГ_2a и КРГ_2b рецепторы найдены у крыс и человека, а КРГ_2c рецепторы – только у человека (Lovenberg et al., 1995; Liaw et al., 1996; Kostich et al., 1998). В противоположность КРГ₁ рецепторам КРГ_2a рецепторы экспрессируются преимущественно в подкорковых структурах мозга: боковая перегородка, паравентрикулярное и вентромедиальное ядра гипоталамуса (Lovenberg et al., 1995). КРГ_2b рецептор экспрессируется в ненейрональных структурах на периферии и в меньшей степени в мозгу (Lovenberg et al., 1995).

Внутрижелудочковое введение КРГ инициирует широкий спектр физиологических и фармакологических реакций. Поведенческие эффекты КРГ зависят от состояния животного. Например, центрально вводимый КРГ вызывает поведенческую активацию у грызунов, находящихся в их обычных условиях (Sutton et al., 1982; Dunn, Berridge, 1990). При этом, КРГ вызывает выраженное угнетение поведения у животных, подвергнутых значимому стрессорному воздействию (Cole, Koob, 1988). Повышенная тревожность крыс после центрального введения КРГ показана в разных экспериментальных тестах. КРГ при центральном введении удлиняет латентный период выхода и снижает время нахождения вне темной камеры в оборонительном тесте (Takahashi et al., 1989), снижает время нахождения в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта (Moreau et al., 1997), снижает общительность в зоосоциальных тестах (Dunn, File, 1987), потенцирует звуковую мигательный реакцию (стартл-рефлекс) (Swerdlow et al., 1986).

Исследования с использованием антагонистов рецепторов КРГ, подтвердили мнение, что КРГ вызывает тревожность и депрессивноподобное состояние. Блокирование рецепторов КРГ не влияет на поведение при условиях воздействия слабых стрессорных факторов. Наоборот, антагонисты рецепторов КРГ снижают тревожность у предварительно стрессированных крыс или у животных, тестированных в условиях воздействия похожих аверсивных стрессорных факторов (Menzaghi et al., 1994). Последующие исследования в этом направлении делались с использованием антагонистов КРГ₁ рецепторов, которые, как оказалось, обладают анксиолитическими свойствами. Было доказано, что большинство селективных антагонистов рецепторов КРГ₁ снижают тревожность в разных экспериментальных моделях на животных (Okuyama et al., 1999; Keck et al., 2001; Griebel et al., 1998, 2002; Li et al., 2003; Lelas et al., 2004). Важно озаметить, что многие антагонисты КРГ₁ рецепторов вместе с анксиолитической обладают и антидепрессантной активностью (Cryan et al., 2002; Griebel et al., 2002).

Интересно, что острая отмена алкоголя приводит к инициации центральных механизмов стресса, в частности, системы кортиколиберина, с которыми во многом связывают негативную эмоциональную настроенность пациента (Weiss et al., 2001; Koob, 1999, 2003). В результате этой активации повышается вероятность развития достаточно тяжелых эмоциональных расстройств (тревожное и депрессивное состояния) (Nemeroff, 1992; Adamec, 1997; Stam, 2000). Кроме активации системы КРГ алкоголь повышает высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и глюкокортикоидов посредством активации рецепторов КРГ в мозгу (Wilkins et al., 1982; Seyler et al., 1984; Sarnyai et al., 2001). Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы потенцирует подкрепляющие эффекты психоактивных веществ, облегчая мозговую самостимуляцию и самовведение этих субстанций (Piazza, LeMoal, 1998; Лебедев А.А., 2002; Goeders, 2003; Мещеров Ш.К., 2004; Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004, 2006). Более того, стрессогенные факторы сенситизируют экстрагипоталамическую КРГ-систему, которая сама по себе потенцирует подкрепляющие эффекты психоактивных веществ (Cole et al., 1990; Cador et al., 1993; Stam et al., 2000; Bruijnzeel et al., 2001). Исходя из этого, изучение значения центральных механизмов стресса для развития алкогольной зависимости представляется крайне важным.