Гарвардский Некромант

– BLASTn – популярная у биоинформатиков программа. Ученые используют ее, чтобы сравнивать последовательности ДНК. BLAST означает Basic Local Alignment Search Tool (средство поиска основного локального выравнивания), а «n» означает нуклеотиды – буквы в ДНК. BLASTp ищет сходство между белками («p» – protein, белок). Программы ищут сходство между несколькими последовательностями нуклеотидов или аминокислот, из которых состоят белки. Геном человека полностью прочитан. Это означает, что последовательность букв «А», «Т», «Г», «Ц», представляющая нашу ДНК, может быть размещена, например, на флешке. Аналогично с геномами других животных. Мы можем взять любой участок генома человека и использовать BLASTn, чтобы найти схожие последовательности ДНК в геноме мыши, кошки или кого-то еще. Это равнозначно поиску в Microsoft Word, с той разницей, что BLAST ищет не только полные совпадения, но и последовательности с ошибками – заменами. BLASTp делает то же самое, но с ее помощью можно сравнить человеческий белок с базой данных мышиных, кошачьих или еще чьих-нибудь белков. Такие базы данных доступны для уймы видов.

Используя генную инженерию, вы можете создать ген, который очень сильно отличается от оригинального, но кодирует абсолютно идентичный белок. Это связано с так называемой «вырожденностью генетического кода»: разные комбинации нуклеотидов в ДНК могут кодировать одни и те же аминокислотные последовательности белков. Мы использовали этот принцип организации жизни, чтобы создать линию червей с «нечеловеческим» геном, кодирующим человеческий белок. Иными словами, программа BLASTp нашла бы 100 % сходства с известным человеческим белком. А вот программа BLASTn – лишь 70 %.

Если Ви Джас ищет у червей человеческие белки, то она сочтет такого червяка гуманизированным. Но оказалось, что это так не работает. Ви Джас все равно, есть ли у червя человеческий белок. Ей нужна человеческая последовательность ДНК. Поэтому мы и пришли к шуточному выводу, что «Бог пользуется BLASTn, а не BLASTp». Но сами эксперименты вполне настоящие, а результаты весьма интригующие.

– А почему из этого следует, что аналитика Ви Джас посредственна?

– Дело в том, что установить человеческое происхождение вставленного участка ДНК можно было и с 25, и с 50 нуклеотидными заменами от мышей. Ви Джас допускала некоторые вариации в человеческом гене, но в этих случаях не справлялась.

– Может, ей плевать.

– Может, и так.

– Многие люди сочли бы странным ваше предположение, что природа делает какой-то криминалистический или геномный анализ мертвых животных.

– Это правда. Мы получили множество комментариев по поводу нашей статьи, опубликованной в BMC Bioinformatics. С нами дискутировали биологи, физики, философы и специалисты в области информационных технологий. Доктор Дрейк написал довольно критичный и эмоциональный ответ на нашу статью с игривым заголовком «Бог не играет в BLAST». И знаете, его предложения оказались довольно разумными.

– И в чем они заключались?

– Давайте вспомним, как ДНК кодирует белки. Последовательности нуклеотидов логически разбиваются на трехбуквенные кодоны, такие как АТГ, ГТТ, ААЦ, ААТ и так далее. Каждый кодон кодирует аминокислоту будущего белка. В данном случае АТГ кодирует метионин, ГТТ – валин, а ААЦ и ААТ – аспарагин. Помните, я говорил про вырожденность генетического кода? Два разных кодона, кодирующих одну и ту же аминокислоту, вот это оно и есть.

Теперь представим, что мы добавим одну букву А после первого кодона. Было АТГ ГТТ ААЦ ААТ – стало АТГ АГТ ТАА ЦАА Т. Все кодоны после первого изменились. Это называется мутацией «фрейм-шифт», или мутацией сдвига рамки считывания. Наш умный и скептичный оппонент предложил проверить человеческий ген с такой мутацией. Фрейм-шифтовые мутации почти не меняют нуклеотидную последовательность гена, поэтому BLASTn найдет почти полное совпадение. Но белок окажется абсолютно другим, скорее всего, неработающим. И BLASTp ничего не обнаружит.

Еще один способ испортить закодированный белок – добавить преждевременный стоп-кодон: ТГА, ТАГ или ТАА. Синтез белков на таких кодонах заканчивается. Если стоп-кодон появится в начале гена, вы получите обрезанный, неработающий белок. А теперь я перефразирую Чехова: «Если вы говорите о ДНК и упоминаете стоп-кодон, он должен непременно испортить белок». Так получилось, что в примере мутации «фрейм-шифт», который я привел, третий кодон стал стоп-кодоном ТАА. Такое запросто может случиться в реальной жизни.