В конце 1938 года Агирре Серда назначает его министром здравоохранения. Альенде тридцать лет. Свою деятельность он направляет на искоренение социальных болезней, и в частности на уничтожение последствий голода.
После смерти Агирре Серды (1941 г.) Альенде в 1942 году занимает пост генерального секретаря Социалистической партии.
В 1945 году его избирают сенатором от Чилое, Айсена и Магальянеса. В 1952 году он впервые выдвигает свою кандидатуру на пост президента. В этом же году он представляет в конгресс проект закона о национализации меди, основного богатства страны. На выборах побеждает генерал Ибаньес. Позднее Альенде избирается сенатором от Тарапака и Антофагаста.
В 1958 году он вновь выдвигает свою кандидатуру на пост президента, но побеждает Хорхе Алессандри. В 1964 году Альенде участвует в президентских выборах во главе союза левых партий – ФРАП, – на которых побеждает Эдуардо Фрей. В 1969 году Альенде вновь избирают сенатором от Чилое, Айсена и Магальянеса.
Такова была его политическая карьера до 1970 года, когда он вновь участвует в выборах.
За двадцать пять лет своей деятельности сенатором Альенде объехал весь мир, изучая и сравнивая методы правления и социальные режимы. В его доме хранились многие произведения искусства, приобретенные в этих поездках. Его коллекция старинных глиняных изделий, включавшая многие предметы доколумбового периода, была отменной; собрание картин – обширным и хорошо подобранным: картины мексиканца Сикейроса, кубинца Портокарреро и эквадорца Гуаясамина соседствовали на стенах его дома, олицетворяя синтез латиноамериканской культуры.
Альенде хорошо понимал юмор и умел шутить. Во время предвыборной кампании с ним беседовал журналист «Эрсильи», часть этого диалога мы приводим здесь.