Геном

Сейчас я познакомлю вас с «тупицей». Я не хочу никого обидеть, просто так (dunce) называется мутант мушки, не­способный запомнить запах, после которого следует разряд тока. Мутант обнаружили в 1970-х годах, и он был первым в серии мутантов с проблемами обучения, полученных в опы­тах на мушках дрозофилах с помощью облучения. Мутанты отбирались по неспособности запоминать простые после­довательности событий в эксперименте. Дефектные мушки отбирались для скрещивания, в результате чего вскоре по­явилось много разных линий мутантных дрозофил: cabbage (капуста), amnesiac (амнезивный), rutabaga (брюква), radish (редиска) и turnip (репа). (В генетике дрозофилы в отличие от генетики человека нет жестких требований к именова­нию генов, поэтому ученые придумывают что хотят.) На се­годняшний день известно 17 мутаций у мушки дрозофилы, ведущих к проблемам с памятью. Воодушевленный работа­ми Канделя, Тим Тулли (Tim Tully) из известной лаборато­рии Колд-Спринг-Харбор (Cold Spring Harbor Laboratory) поставил перед собой задачу разобраться в проблемах у этих мушек, делающих их слишком забывчивыми. К радо­сти Тулли и Канделя, все обнаруженные мутации были в ге­нах, белки которых либо участвуют в синтезе циклическо­го АМФ, либо являются рецепторами данного медиатора (Bailey С. Н., Bartsch D., Kandel Е. R. 1996. Towards a mole­cular definition of long-term memory storage. Proceedings of the National Academy of Science of the USA 93: 12445-12452).

Тулли прекрасно понимал, что если с помощью направ­ленного мутагенеза ему удастся получить мутант, имеющий проблемы с обучением, то это даст ему в руки инструмент для управления обучаемостью. Повредив ген белка CREB, ученый получил мутантный вариант мух, способных к об­учению, но быстро забывающих урок. Определив ключе­вой элемент обучаемости, Тулли вскоре получил другую мутацию, которая делала мух настолько способными, что они ухватывали суть после одного упражнения, тогда как для обычных мух урок приходилось проводить десятки раз, пока они не начинали распознавать запах, после ко­торого следует разряд тока. Тулли говорил, что у этих му­шек фотографическая память, но это свойство не делало их счастливыми. Уж очень они были зависимы от услов­ностей, как мнительный человек, которому несколько раз попались статьи об авариях на велосипедах в солнечную погоду, в результате чего он отказался от поездок на вело­сипеде в светлое время суток. Мышление требует взвешен­ной работы двух процессов: запоминания и забывания. Со мной часто случается, что я точно помню, что уже читал этот текст или слушал передачу, но совершенно не помню, о чем пойдет речь дальше. Память как будто растворяется в прошлом: еще видны контуры, но уже не различимы дета­ли. Неспособность забывать, это такая же болезнь памяти, как и неспособность обучаться (Tully Т. et al. 1994. Genetic dissection of consolidated memory in Drosophila. Cell79: 39-47; Dubnau J., Tully T. 1998. Genetic discovery in Drosophila: new insights for learning and memory. Annual Review of Neuroscience 21: 407-444).

Тулли верил, что в основе всех процессов памяти лежит белок CREB, который выполняет своеобразную роль по­велителя целого сонма послушных генов. Стало ясно, что ключ к памяти лежит в генетике. Нам только показалось, что мы вышли из-под тирании генов, получив способность учиться, вместо того чтобы слепо следовать врожденным инстинктам, как тут же оказалось, что в основе обучения опять таки лежат гены, благодаря которым обучение стало возможным.

Вряд ли вас удивит тот факт, что белок CREB не является специфичным для червей и мух. Почти такой же ген есть у мышей, и уже получены мутантные мыши с дефектным ге­ном CREB. Как и предполагалось, они оказались неспособ­ными к запоминанию простейших вещей, например, где находится платформа для выхода из водного бассейна, — один из классических тестов проверки обучаемости у мы­шей. Они также не могли запомнить, какая еда безопасна, а какая содержит токсин. Любую мышь можно временно сделать забывчивой, если впрыснуть ей в мозг антисмысло­вую последовательность ДНК, временно блокирующую ген CREB. Сверхпамять и плохая забываемость соответствуют состоянию гиперактивации гена CREB (Silva A. J., Smith А. М., Giese К. Р. 1997. Gene targeting and the biology of learning and memory. Annual Review of Genetics 31: 527-546).

От генома мыши до генома человека всего один шаг. Ген CREB есть и у нас. Этот ген лежит на хромосоме 2, но на хромосоме 16 находится другой вспомогательный ген — CREBBP, который также вовлечен в процесс управления па­мятью. На хромосоме 16 лежит еще один ген памяти, коди­рующий альфа-интегрин, что и дало мне право посвятить данную главу этой теме.