Геном

Векслер принялась за работу с невероятным энтузиаз­мом, который можно понять, так как у нее самой был риск заболеть болезнью Хантингтона. «Невыносимо смотреть на многочисленных детей, — пишет она, — полных надеж­ды и ожиданий счастливой жизни, несмотря на бедность и безграмотность, несмотря на опасную и изматывающую работу мальчиков, ловящих рыбу в маленьких лодочках на неспокойном озере, и хрупких девушек, держащих на сво­их плечах дом и заботящихся о больных родителях, тогда как безжалостная болезнь лишает их родителей, дедушек и бабушек, тетушек и дядюшек, племянников и племянниц. Они все такие первозданно жизнерадостные, пока болезнь не вонзит в них свои когти» (Wexler N. 1992. Clairvoyance and caution: repercussions from the Human Genome Project. In: The code of codes. Ed. D. Kevels, L. Hood. p. 211-243. Harvard University Press).

Векслер начала перебирать стог сена в поисках иголки. Прежде всего она взяла анализ крови у 500 человек: «жар­кий, шумный день забора крови». Образцы крови она посы­лает для анализа в лабораторию Джима Гуселлa (Jim Gusella) в Бостоне. Он начинает поиск специфических генетиче­ских маркеров — случайно выбранных участков ДНК, ко­торые могут быть, а могут и не быть, специфичными для больных людей. Фортуна улыбнулась ему, и в середине 1983 года он не только нашел маркерную последовательность, но и выяснил, что данная последовательность находится на длинном плече хромосомы 4. Ему удалось определить, что где-то среди этих 3 млн пар нуклеотидов хромосомы лежат те, с которыми связано возникновение болезни. Вскоре он смог сократить область поиска до 1 млн нуклеотидов. Стог сена стал меньше, но все еще был большим. И через восемь лет точное местонахождение гена все еще оставалось тай­ной. «Было чрезвычайно сложно разобраться в этих терно­вых зарослях на вершине хромосомы 4, — пишет Векслер. — Наверно, также сложно, как взобраться на Эверест» (см. ссылку на Wexler N. 1992 в предыдущем абзаце).

Упорство рано или поздно приводит к победе. В 1993 го­ду ген, наконец, был найден, его текст прочитан и мутация, ведущая к болезни, определена. Ген кодирует белок под названием хантингтин. Белок был открыт уже после гена, отсюда его название. Повтор «слова» CAG в середине гена ведет к тому, что в середине белка появляется длинная це­почка из аминокислоты глутамина (в генетическом коде CAG означает глутамин). В случае с болезнью Хантингтона чем больше глутамина в цепочке, тем быстрее развивается болезнь (Hantington's Disease Collaborative Research Group. 1993. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is ex­panded and unstable on Hantington's disease chromosomes. Cell72: 971-983).

Несмотря на полученные сведения, о причинах возник­новения болезни ничего неизвестно. Если ген поврежден, то почему он справляется со своими функциями первые 30- 70 лет жизни? Можно предположить, что мутантная форма хантингтина постепенно накапливается в клетках, пока не приводит к коллапсу. Так же происходит, например, в слу­чае с болезнью Альцгеймера и коровьим бешенством — на­копление липких сгустков мутантного белка внутри клеток приводит к их смерти, вероятно, вследствие апоптозиса — запрограммированного самоубийства клеток. При болезни Хантингтона поражаются в первую очередь клетки моз­га, управляющие координацией движений, что приводит к дрожанию рук, а затем — к параличу (Goldberg Y. R et al. 1996. Cleavage of hantingtin by apopain, a proapoptotic cys- tein protease, is modulated by the polyglutamine tract. Nature Genetics 13: 442-449; DiFiglia M. et al. 1997. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science277: 1990-1993).