Геном. Автобиография вида в 23 главах

От смертельной болезни нас отделяет всего одна или несколько мутаций. Ген PRP человека содержит 253 «слова», каждое длиной в три буквы. Из них первые 22 или последние 23 слова обрезаются сразу же после окончания синтеза белка. Мутации в четырех точках гена ведут к возникновению прионового заболевания, причем каждая мутация связана только со своей определенной формой болезни. Например, замена в 102-й позиции пролина лейцином вызывает болезнь Герстмана-Штраусслера-Шейнкера — наследуемая версия хронического нервного заболевания, ведущего к смерти в преклонном возрасте. Замена 200-й аминокислоты — лизин вместо глутамина — ведет к версии БКЯ, обнаруженной у ливанских евреев. Замена аспартата аспарагином в позиции 178 является причиной классической БКЯ. Но в дополнение к последней мутации может произойти еще замена валина метионином в 129-й позиции белка приона, что ведет к самому мучительному из всех прионовых заболеваний — фатальной семейной инсомнии. Это заболевание является довольно редкой формой наследуемой генетической болезни, при которой больной умирает после нескольких мучительных месяцев бессонницы. При фатальной семейной инсомнии происходит разрушение таламуса (зрительного бугра), который, среди многих прочих функций, отвечает за чередование бодрствования и сна. Скорее всего, различия в симптомах разных прионовых заболеваний определяются тем, какая область головного мозга повреждается первой.

В течение десятилетия после того как эти факты стали известны, ученые задействовали все свои ресурсы и суперсовременные технологии, чтобы продвинуться вглубь таинственной области знаний. С помощью экспериментов непостижимой сложности, проводимых в лаборатории Прузинера и во многих других лабораториях мира, открывались все новые стороны и особенности прионов. У «плохих» прионов происходит изменение структуры центральной области (между 108-й и 121-й аминокислотами). Любые мутации внутри этой области вели к такому фатальному изменению функций прионов, что экспериментальные мышата умирали в утробе или сразу после рождения. Те мутации, которые ведут к описанным выше прионовым заболеваниям, происходят на периферии белка и лишь косвенно изменяют структуру центральной области. Наука постепенно получает все новые и новые сведения о прионах, но новые знания ставят перед нами все больше новых вопросов и открывают новые просторы неизвестности.

Почему изменения структуры белков оказываются столь пагубными? Прузинер предполагал, что существует еще один неизвестный белок X, на который влияет измененный прион. Но почему этот белок никому не удалось обнаружить? Мы этого не знаем.

Вероятно, виной всему образование дисульфидных мостиков между остатками аминокислоты цистеина в белковой цепочке. Дисульфидные мостики стабилизируют молекулу белка, но также могут сшивать между собой соседние молекулы, в результате чего образуются нерастворимые и неподдающиеся ферментации белковые конгломераты. Белки с «неправильной» структурой могут мешать сборке вновь синтезируемых белков, образуя с ними сульфидные связи. Такой механизм развития заболевания был показан для амиотрофического латерального склероза, вызванного мутацией в гене SOD1, который также находится на хромосоме 21 (Rakhit R., Chakrabartty A. 2006. Structure, folding, and misfolding of Cu, Zn superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Biochimica et Biophysica Acta. Epub ahead of print).

Почему белок, синтезируемый во всех областях мозга, в зависимости от места мутации по-разному влияет на мозг? Например, у коз одна мутация в гене приона ведет к сонливости, а другая — к гиперактивности. Ответ на этот вопрос до сих пор не найден.

Почему существуют межвидовые барьеры, препятствующие передаче заболевания от вида к виду? Эффективность заражения существенно возрастает только при инъекции непосредственно в мозг. Но и при пероральном приеме зараженного материала вероятность развития заболевания сохраняется. Нам пока еще не известны механизмы заражения и факторы, оказывающие влияние на этот процесс.