Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами

В настоящее время разработан комплекс программ распознавания разных участков генома, которые позволяют с определенной вероятностью вычленять такие функциональные участки в длинных последовательностях ДНК. Уже не вызывает сомнения, что многое из того, что раньше делалось только с помощью специальных сложных методов, сейчас можно осуществить с помощью вычислений. В частности, любую секвенированную нуклеотидную последовательность ДНК можно попытаться разметить и найти в ней границы как самого гена, так и его регуляторных последовательностей, не прибегая к помощи клонирования определенных последовательностей ДНК, их секвенирования и анализа экспрессии генов, а всего лишь с использованием специальных компьютерных программ. Компьютерные анализы уже привели к расшифровке многих «предложений» ДНКового текста. Такого рода работы, проводимые в нашей стране, зачастую не только не отстают, но даже значительно опережают аналогичные исследования в других странах. Предсказание белок-кодирующих генов с помощью компьютерных алгоритмов (этот метод назван ab initio) хорошо получается в случае относительно небольших геномов. Однако применительно к геному человека этот подход не всегда срабатывает в полной мере, т. к. гены человека часто устроены из маленьких экзонов и огромных интронов. Не отработаны также точные критерии для поиска не кодирующих белок генов. В этом заключается причина, почему до сих пор мы не можем назвать точное число генов в геноме человека, хотя он весь секвенирован.

Третья, не менее важная задача геноинформатики, касающаяся генома человека, — создание книги под названием «Функционирующий геном». Информация о геноме человека, накопленная сейчас в базах данных, касается в основном одного аспекта организации геномной ДНК, а именно ее первичной структуры, то есть последовательности нуклеотидов. Но для описания функциональных особенностей геномов, например особенностей регуляции экспрессии содержащихся в них генов, структуры и функции кодируемых ими белков и др. потребуются неимоверно большие объемы информации. Например, оценено, что для описания пространственной структуры лишь одного белка среднего размера (около 600 аминокислот) требуется около 200 страниц текста. А число белков уже сейчас оценивается не менее, чем в 500 000 (по некоторым расчетам оно достигает 1 млн.). Ясно поэтому, что сведения о расшифрованных белках будут храниться в компьютерных библиотеках сверхгигантского размера.

Обычно, чтобы экспериментально установить функцию того или иного вновь обнаруженного гена или белка, требуются значительные усилия экспериментаторов и весьма большие финансовые затраты. Использование компьютеров позволяет решать многие вопросы без проведения специальных дорогостоящих и занимающих много времени экспериментов. Ярким примером может служить обнаружение гена, мутация в котором обуславливает преждевременное старение, происходящее при синдроме Вернера (напомним, что пациенты с этим заболеванием уже в молодые годы выглядят как дряхлые старики). С помощью Интернета и других современных средства информатизации всего за восемь месяцев удалось «вычислить» соответствующий ген. Для его обнаружения исследователям пришлось перебрать в базах данных свыше миллиона пар нуклеотидов. Очевидно, что без помощи геноинформатики этого события пришлось бы ждать еще несколько лет.

Другой пример — создание каталога всех имеющихся в геноме человека ферментов, называемых протеинкиназами («кином»). В результате этого поиска было выявлено 518 генов, кодирующих протеинкиназы, и, кроме того, 106 псевдогенов. При этом 70 из обнаруженных генов ранее были совсем неизвестны. Выяснилось также, что почти половина генов «кинома» располагается в участках генома, связанных с различными заболеваниями человека.

Дешифровка последовательности белка с помощью компьютера напоминает работу криптографов — из последовательности отдельных букв читается весь биологический текст, и на основании этого выясняется, что это за белок, какова его функция в организме. Впечатляющие результаты были получены, например, австрийцем Айзенбергом. Используя дешифровальные методы анализа нескольких тысяч белков, не проведя при этом ни одного эксперимента, он сразу предсказал функции почти половины из них. Вспомним, что еще не так давно ученые иногда тратили всю жизнь, чтобы определить структуру одного белка и познать его функцию. С помощью новых подходов можно одновременно предсказать функцию большого числа белков.