Геном человека

Когда такие опечатки в ДНКовом тексте, как снипсы, не меняют сильно сам текст, их называют нейтральными или «молчащими» мутациями. Однако имеются опечатки, которые так искажают «слова», что их уже невозможно прочесть. Их называют значащими, «говорящими» мутациями. Такие значащие мутации часто приводят к возникновению разнообразных наследственных болезней. Поскольку снипсы достаточно стабильно передаются от поколения к поколению, их можно использовать в качестве маркеров в генетических исследованиях по выявлению связи генов с теми или иными заболеваниями, по пониманию особенностей метаболизма лекарственных веществ у разных пациентов. Так, например, сравнивая «профиль» снипсов в группах больных и здоровых лиц, можно установить, какие из них наблюдаются чаще у пациентов с данным заболеванием. Последующий анализ этих и соседних со снипсами участков ДНК дает возможность идентифицировать гены, которые обусловливают предрасположенность к заболеванию. Таким образом, применение этого метода позволяет ускорить поиск генов, ответственных за развитие заболеваний, сделав его более направленным. В частности, ученые компании «Glaxo Wellcome» уже использовали методику картирования снипсов для выявления генов, принимающих участие в развитии таких распространенных заболеваний, как сахарный диабет II типа, псориаз и мигрень.

Такой же подход можно использовать для выявления у пациентов особенностей метаболизма, распределения или выведения лекарственных средств, то есть для исследований по фармакогеномике (подробнее об этом речь пойдет далее в специальном разделе). Врачи смогут использовать данные генетических исследований для обоснования индивидуального подхода при назначении лекарственных средств, что значительно снизит риск развития побочных реакций. Хотя перспективность такого подхода очевидна, подробная карта снипсов-маркеров пока еще не составлена. Но работа в этом направлении идет очень активно. Составление таких карт человеческого генома сделает в конечном итоге технически возможным проведение быстрого и относительно недорогого генотипирования большого количества пациентов.

Поскольку снипсов в геноме человека довольно много, то было предложено изучать их не только по отдельности, но и группами, в которые объединяются снипсы, расположеные относительно рядом в геноме. Такие наследуемые вместе группы снипсов получили название гаплотипов. Проведенный анализ показал, что число гаплотипов для каждого гена сильно варьирует и может составлять от 2 до 53 (в среднем, по разным оценкам, — от 4 до 14). Было проведено сравнение таких гаплотипов у 21 белого человека, 20 афроамериканцев, 20 человек азиатского происхождения, 18 латиноамериканцев и 3 американских индейцев. В результате не удалось обнаружить вариантов гаплотипов, характерных для той или иной этнической группы. Вместе с тем некоторые варианты чаще встречались у людей, которые родом из одного географического региона.

По оценке ученых компании Genaissance Pharmaceuticals в среднем существует 14 вариаций каждого человеческого гена. Ученые проанализировали 313 генов у большого числа американцев, относящихся к 4 расам. Если в геноме человека присутствует примерно 35 тысяч человеческих генов, следовательно, имеется от 400 до 500 тысяч их вариаций. Обнаружение столь большой амплитуды генетических изменений может потребовать пересмотра традиционных представлений о геноме человека. Сейчас планируется создание каталога гаплотипов каждого человеческого гена. Для этого потребуется проанализировать ДНК у тысяч представителей разных континентов нашей планеты.

Далее мы еще вернемся к вопросу о важности снипсов, когда будем говорить о практических применениях знаний о геноме человека для медицинской геномики и фармакогеномики. Помимо высокой плотности, снипсы имеют очень низкий уровень мутаций на поколение (~10^–8), что делает их удобными маркерами для анализа молекулярной эволюции (далее мы поговорим о «молекулярных часах», которые эффективно используются генетиками в геногеографии и эволюционной геномике).