С начала войны Мюллер по сравнению с Эбертом и Шей-деманом потерял в партии былое значение. Тем не менее вместе с ними он отправился летом 1917 г. на Стокгольмскую конференцию социалистов. Надежда найти на конференции пути к заключению мира оказалась беспочвенной, так как большинство социалистов других стран считали Германию виновником войны.
Как и большинство умеренных социал-демократов, Мюллер выступал против аннексионизма и настойчиво требовал — хотя бы только для того, чтобы успокоить Англию — полного восстановления независимого Бельгийского государства. Несмотря на это, в 1918 г. он высказался за одобрение Брестского мира.
Хотя Мюллер как ведущий член правления партии решительно отклонял любые формы левого радикализма, он находил некоторые положительные черты в большевистской революции в России. Указывая на различия между немецкими социал-демократами и большевиками, Мюллер, однако, приветствовал их приход к власти, так как они последовательно добивались мира.
Мюллер был потрясен революционным движением в Германии в начале ноября 1918 г. и сразу принял в нем активное участие. Он сопровождал Густава Носке, когда тот отправился в Киль, чтобы установить контроль над восставшими матросами. Там он познакомился с лидером НСДПГ Гуго Гаазе. Когда Мюллер возвратился в столицу, Отто Браун передал ему свой мандат в исполкоме берлинских рабочих и солдатских Советов, одним из трех председателей которого и стал Мюллер. На этой должности и в тесном сотрудничестве с Эбертом он настойчиво требовал скорейшего проведения выборов в Национальное собрание. Хотя Мюллер выступал против восстаний левых радикалов, он резко осудил убийство Розы Люксембург и Карла Либкнехта.
Образование Веймарской республики и ее первого правительства под руководством Филиппа Шейдемана вывело Мюллера на политическую авансцену. Так как Эберт получил новый пост президента, а Шейдеман — премьер-министра, в СДПГ было необходимо произвести переизбрание председателя.
В июне 1919 г. делегаты съезда партии выбрали Мюллера новым председателем, который должен был руководить партией вместе с Отто Вельсом. То, что Мюллер получил 373 из 376 голосов делегатов, однозначно показало их полное доверие (за Вельса высказался лишь 291 делегат). В дальнейшем Мюллер главным образом руководил работой фракции, в то время как Вельс контролировал партийный аппарат и местные организации и мог определять партийную линию. Участие Мюллера в правительстве в 1919–1920 и 1928–1930 гг. дало Вельсу возможность держать СДПГ вопреки позиции Мюллера в оппозиции к республике.
После отставки кабинета Шейдемана Мюллер уклонился от предложения Эберта возглавить новый кабинет, но согласился руководить министерством иностранных дел, взяв на себя груз подписания мирного договора. Он начал демократизацию дипломатической службы и разрушил бастион, прежде монополизированный аристократией. Когда вспыхнул путч Каппа — Лют-вица, Мюллер принадлежал к тем членам правительства, которые бежали перед ультраправой угрозой в Штутгарт и начали там подготовку реорганизации кабинета.
Карл Легин, председатель Свободных профсоюзов, отказался от предложения стать канцлером, сославшись на состояние здоровья. Мюллер оказался лицом к лицу перед неблагодарным заданием — руководить переходным кабинетом до предстоящих выборов в рейхстаг. Одновременно правительство Мюллера должно было устранить непосредственные последствия путча — рабочие восстания в Руре и Центральной Германии — и подготовить конференцию по репарациям в Спа. В ухудшении обстановки обвиняли носителей нового государственного порядка. Это выразилось в провальном для республиканских партий результате выборов в рейхстаг 6 июня 1920 г. Хотя СДПГ сохранила свою ключевую роль, потеряв, правда, 61 мандат, повторение прежней коалиции было невозможно из-за отказа участия в ней партии Центра и НДП.
В этой ситуации правление партии решило, что ее лидер Мюллер, который выставил свою кандидатуру на выборах во Франконии и официально назывался с тех пор в рейхстаге Мюл-лер-Франкен, должен взять на себя создание правительства. Но оно могло стать кабинетом большинства только при союзе с НСДПГ, которая не захотела сотрудничать в кабинете с буржуазными партиями. С чувством облегчения Мюллер и члены его партии отказались формировать правительство, возложив ответственность на НСДПГ.
Уход из правительства не означал отказа социал-демократов от республики. Вопреки тому, что власти ничего не делали для социального улучшения жизни трудящихся, СДПГ участвовала в правительствах нескольких земель, в частности Пруссии. Уже во время конференции в Спа в июле 1920 г. партия конструктивно поддерживала немецкую внешнюю политику.