В конце 1946 г. М. В. Келдыш был избран академиком АН СССР (членом-корреспондентом он стал за три года до этого) и одновременно получил назначение на пост начальника головного Научно-исследовательского института НИИ-1, отвечавшего за решение практических задач ракетостроения. В эти же годы М. В. Келдыш начал заниматься атомной проблемой. Вместе с И. В. Курчатовым и С. П. Королевым он стал создателем отечественного ракетно-ядерного щита.
Академик Л. И. Седов писал в 1985 г.: “Келдыш был исключительно сильным ученым... В частности, как известно, он был Главным теоретиком космических полетов. Решение проблемы создания ракет и все теоретическое и организационное обеспечение всех этих исследований принадлежали Келдышу. Поэтому его звание Главного теоретика не являлось почетным, а оно очень точно соответствовало действительности”.
Вспоминает И. М. Виноградов, первый директор Математического института АН СССР им. Стеклова: “Вскоре после войны пришли ко мне Ю. Б. Харитон и другие физики. Просили порекомендовать математика, который мог бы поставить расчеты по атомной тематике. Я им сказал взять Келдыша - он в любом приложении математики способен разобраться лучше всякого. Келдыш им понравился... Вот он и организовал к осени 1946 г. расчетное бюро, сначала из старых сотрудников, а потом туда пришло много молодежи. В 1949 г. он стал моим заместителем в МИАН, и с тех пор вел всю прикладную математику”.
Ю. Б. Харитон так оценивал участие Мстислава Всеволодовича в решении атомной проблемы: “Особенности таланта М. В. Келдыша, мне кажется, заключались в умении предвидеть дальнейший ход развития науки. Из самых тонких физических экспериментов он делал такие математические выводы, что, казалось, ему доступна сама сущность вещей...”.
Одним из первых в стране М. В. Келдыш сумел предугадать неоценимую роль вычислительной математики в решении важнейших научно-технических проблем, связанных с разработкой и конструированием ядерных зарядов и их носителей. Что не менее важно, он в кратчайшие сроки привлек к этой работе крупных ученых и организовал подготовку молодых квалифицированных математиков. В результате вскоре появились первые программы, позволявшие даже на примитивной технике (электрические счетные машинки) с высокой степенью точности рассчитывать характеристики “изделия” - так специалисты оружейных ядерных центров называют свою продукцию.
Эта работа во всей полноте развернулась в Отделении прикладной математики Математического института АН СССР, которое М. В. Келдыш основал в 1953 г. (после 1966 г. - Институт прикладной математики) и возглавлял его до конца своей жизни.
Академик А. Н. Тихонов, один из основоположников советской вычислительной математики, рассказывал в 1971 г.: “М. В. Келдыш принимал непосредственное участие в этой титанической работе как руководитель большого математического коллектива ученых и автор многих идей и вычислительных методов. Эта работа предопределила современное развитие вычислительной математики в СССР”.
А вот как писал о М. В. Келдыше доктор физико-математических наук И. Д. Софронов, 33 года возглавлявший математическое отделение ВНИИЭФ: “Мстислав Всеволодович был первым главным математиком Минсредмаша. Все вопросы, связанные с развитием математики в отрасли и КБ-11, находились в поле его зрения. В Отделе прикладной математики Стекловского института - ОПМ, как тогда мы говорили, разрабатывались первые программы, велись первые расчеты для атомной отрасли. Тихонов, Семендяев, Годунов, Жуков, Гельфанд и другие родоначальники отечественной прикладной математики - все это сотрудники ОПМ, который с самого начала возглавлял М. В. Келдыш. Потом ОПМ стал институтом, но работы по нашей тематике продолжались, и многие математики КБ-11 проходили там стажировку, привозили оттуда программы для счета наших изделий”.
Член-корреспондент РАН А. В. Забродин вспоминает: “Важной вехой был 1956 год, когда возникла необходимость более детального геометрического описания процессов, происходящих при работе зарядов. Именно на этом этапе требовалось при математическом моделировании учесть двумерный характер нестационарного движения вещества в изделиях. М. В. Келдыш собрал известных ученых, приехал Ю. Б. Харитон и другие физики и состоялся разговор о постановке и начале расчетов двумерных задач”.
Занимаясь вычислительной математикой, М. В. Келдыш не меньшее внимание обращал на развитие ракетной техники. Он не только умело руководил большими коллективами, ведущими разработки в области создания ракетных вооружений, но и являлся автором многих научно-технических идей, обеспечивших прорыв в этом направлении.