В 1562 году Воротынский, как обычно, стоял с полками "на берегу", то есть на Оке, в Серпухове. В сентябре того же года его служба внезапно прервалась: вместе с братом Александром, также участником Казанского похода, он был арестован. Опала на Воротынских была связана с обнародованием в январе 1562 года царского указа о княжеских вотчинах. Согласно этому указу выморочные княжеские вотчины не переходили к вдове или к братьям умершего, как было прежде, а отбирались "на государя" в казну. При таком порядке наследования Михаил и Александр Воротынские теряли надежду получить временно находившийся в руках княгини-вдовы удел своего умершего старшего брата Владимира. Это была лучшая часть Воротынского княжества, треть его территории. А территория эта была отнюдь не малой: в состав удельного княжества Воротынских входили Новосиль, Одоев, Перемышль. Княжество тянулось примерно на 200 километров с севера на юг вдоль Оки и по ее притокам. Впрочем, дело было не только в материальном ущербе. Речь шла о землях, издавна принадлежавших роду Воротынских, политых кровью предков. Эти раздольные заливные луга в пойме верхней Оки, эти могучие дубравы, даже эти невзрачные заросли тальника по берегам маленькой речки Высса, на которой стоит Воротынск, — все это было для Воротынских своим, родным. Эту землю они любили как нечто живое, ощущали почти как часть своего тела. Своим решением царь нанес им не просто ущерб, но боль и оскорбление. Оно было тем более тяжким, что Воротынские ничем не заслужили этого удара. А между тем царь своим указом метил прежде всего в них. Он опасался иметь на самой границе с Литвой и Диким полем самостоятельное удельное княжество. Быстро развившаяся в нем подозрительность давала первые горькие плоды: царь стал опасаться того, что Воротынские перейдут на литовскую службу, откроют врагу свой участок "берега" — оборонительной линии по Оке.
Можно предположить, что, не сдержавшись, Михаил Воротынский в прямом разговоре "нагрубил" царю. Воротынский был из тех, кто мог сказать царю такое, чего не посмел бы вымолвить никто другой. В ответ царь распорядился арестовать Воротынских "за изменные дела" и конфисковать их владения. Корпоративная солидарность, которой всегда так недоставало русской аристократии, все же иногда давала себя знать. У братьев Воротынских было много родственников и доброхотов. Не желая слишком резкого конфликта с ними, царь пошел на компромисс: младший брат, Александр, был сослан в Галич и через полгода помилован; старшего, Михаила, ожидал более суровый приговор — заточение с женой и дочерью в тюрьме на Белоозере.
Находясь на Белоозере, Воротынский узнал о судьбе брата Александра. Дав письменные заверения в своей преданности Ивану IV, тот был в апреле 1563 года возвращен из Галича. В следующем году он получил назначение воеводой во Ржев и здесь вступил в местнический спор со своим сослуживцем князем Иваном Пронским. Дело было вынесено на рассмотрение самого государя. Тот решил спор в пользу Пронского и, желая унизить Воротынского, сломить его достоинство, письменно указал князю — "и ты б знал себе меру и на нашей службе был по нашему наказу". Не желая мерить себя той мерой, которую указал ему царь, Воротынский оставил службу и принял монашеский постриг.
Один из самых распространенных приемов деспотической власти заключается в том, чтобы, отобрав у людей нечто существенное (хлеб, землю, свободу, орудия труда), возвращать это небольшими порциями в виде благодеяния. Именно так поступал и Иван IV. В разгар опричнины, весной 1566 года, он возвратил Михаила Воротынского в Москву, вернул ему часть удела и в качестве вознаграждения за выморочную часть брата Александра, отошедшую "на государя", дал вотчины в нижнем течении Клязьмы.
Вернуть свободу Воротынский смог лишь благодаря тому, что за него поручились некоторые бояре, а сам он покаялся перед царем в своих мнимых проступках.
В 1566-1571 годах Воротынский исполнял обычный круг обязанностей крупного воеводы: в ожидании набега крымских татар стоял с полками то на Оке, то в Серпухове, то в Коломне. Одновременно он был одним из виднейших руководителей земщины.