Весь следующий год был затрачен на покорение Малой Азии (территория совр. Турции). Персидский царь с большой армией выступил на север, и Александр двинулся на юг, чтобы встретить его. Две армии столкнулись при Иссе, на границе Малой Азии и Сирии. И вновь македонская конница смела ряды персидских лучников и легковооруженных пехотинцев. Дарий не пожелал дождаться конца сражения и бежал с поля битвы на своей колеснице. Персидская армия, которая вначале сражалась храбро, узнав о бегстве царя, потеряла боевой дух и вскоре также развернулась и бежала. Александр знал, что перед тем, как начать продвижение дальше на восток, ему следует обезопасить свои пути снабжения. Для этого ему необходимо было обрести контроль над побережьем и, таким образом, отрезать персов от их флота. Единственным городом, который отказался подчиниться македонцу, стал Тир, который был расположен на острове в восьмистах метрах от материка. Он продержался семь месяцев, а когда наконец сдался, Александр не проявил милосердия к упрямцам — большинство мужчин было распято, а женщины проданы в рабство. Персидский флот, лишившийся теперь всех своих баз, оказался дезорганизован. Александр же смог быстро продвинуться в Египет, который поспешил покориться ему. Там, на ближайшем к Греции побережье, Александр основал новый город — Александрию. Затем македонская армия возвратилась в Сирию и двинулась оттуда на восток. Она переправилась через Евфрат и Тигр и устремилась в самое сердце империи персов. У великого персидского царя было полтора года на то, чтобы собрать новую армию. В битве при Гавгамелах в 331 г. Александр вновь пробил персидский фланг, и царь вновь бежал. Пешие воины персидского владыки доблестно сопротивлялись, однако, подвергшись двойной атаке конницы и пехоты, пали. Вместе с ними пала и Персидская империя. Александр двинулся на Вавилон, и он, как затем Сузы и Персеполь, пал к его ногам. Услышав, что Дарий находится в Хамадане, Александр устремился на север, но персидский царь вновь бежал. Македонец бросился в погоню за ним, не покидая седла ни днем ни ночью, и наконец настиг его — как раз к северо-востоку от Каспийского моря. Однако Дарий к тому моменту уже был мертв — убит собственным телохранителем. Александр добился, чего хотел. Но беспокойный дух Александра не позволял ему остановиться — и он продолжил свой поход на восток, давая сражения и основывая города. Услышав о сопротивлении на севере, он повернул в этом направлении, миновал Самарканд и отправился дальше, к самому краю обитаемого мира. Там он основал еще один город — Александрию Дальнюю, а затем повернул на юг и остановился на зиму в Балхе, где-то на территории северного Афганистана. В начале лета 327 г. армия перешла западный отрог Гималаев, известный как Гиндукуш, и спустилась в долину Инда. Там Александру пришлось встретиться с индийской армией, в состав которой входили 200 слонов. Македонцы выиграли сражение, но понесли огромные потери. После битвы Александр намеревался продолжить покорение Индии, но его армия отказалась идти дальше — было ясно, что с его воинов было довольно. Александр неохотно повернул на юг, вдоль побережья, а затем возвратился в Вавилон. Двумя годами позже великий полководец умер, не дожив и до тридцати трех лет.
После смерти Александра созданная им громадная империя рассыпалась на куски, и его полководцы соперничали друг с другом за власть над ними. За контроль над Сирией сражались Антигон и Эвмений. В 316 г. последний был побежден и казнен, и на какое-то время казалось, что Антигон и его чрезвычайно талантливый сын, Деметрий, смогут восстановить рассыпавшегося колосса. Однако в 301 г. четыре других полководца — Селевк, Птолемей, Кассандр и Лисимах — объединились против него. Антигон был убит. Со смертью Антигона на юго-востоке империи установился некоторый порядок: под контролем Селевка оказалась почти вся Азия, а Птолемей утвердился в Египте. Оба они основали династии, которые просуществовали до времен римского завоевания. Однако в Македонии и во Фракии ситуация была совершенно иной. Устранение Антигона позволило Лисимаху, который уже владел Фракией, получить север и центральную часть Малой Азии. Македонией до своей смерти в 297 г. правил Кассандр. Затем царство отошло к двум его сыновьям, после чего последовала неизбежная гражданская война. В 294 г. сын Антигона, Деметрий, прозванный Полиоркет («Сокрушитель городов») за свои необычайные подвиги в области осад, вторгся в Македонию и захватил трон.