Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает

Метилирование происходит только в контексте CpG?

Последние исследования, проведенные на уровне полных геномов, позволяют утверждать, что в определенных типах клеток, например в клетках нервной ткани, происходит метилирование не только цитозина, за которым следует гуанин (CpG), но и в других контекстах, например цитозина, за которым следует аденин. Это будет важно в момент определения, с какими именно белками объединится эта метилированная ДНК.

Почему метилирование ДНК способно подавлять гены?

Метилирование ДНК способно блокировать факторы транскрипции (объединения определенных белков), не-

обходимые для активации гена. Кроме того, метилированная ДНК может служить плацдармом для рекрутирования других белков, которые действуют как репрессоры транскрипции.

Всегда ли метилирование связано с репрессией генов?

В целом метилирование ДНК связывалось с тем, что гены выключены и подавлены. Хотя на некоторых участках оно связано с большей активностью гена.

Глава 12 Лекарства, перепрограммируюгцие опухоли

Что такое эпигенетическая терапия? В онкогенезе, то есть в формировании опухоли, эпигенетическая инактивация генов с помощью метилирования ДНК — такой же важный механизм, как и их инактивация из-за мутации.

Недавно ученые из британского Института исследований рака с базой в Саттоне (Лондон) заявили, что эпигенетическая инактивация генов — это большая движущая сила, чем инактивация генетическая. По их словам: «This is Just a mayor, mayor way in which tumors turn off genes they don’t want expressed» («Это как раз главный способ, которым опухоли выключают гены, экспрессия которых нежелательна»). То есть как будто бы опухолевая клетка сама выбирает гены, которые не должны быть экспрессированы, чтобы быть более онкогенной. Это утверждение показалось бы еретическим всего несколько лет назад, но в настоящее время большая часть исследователей признает, что метилирование ДНК (которому отведено много места в «Базовом пособии по эпигенетике») и, следовательно, хроматина играет центральную роль при раковых заболеваниях.

Ингибиторы DNMT

Таким образом, метилирование CpG-островков также является кандидатом на точку приложения терапевтического лечения опухолей, и поэтому использование препаратов, которые вызывают прогрессирующее деметилирование, стало точкой отсчета для новых методов лечения.

До этого момента внимание исследователей было сконцентрировано преимущественно на методах лечения, основанных на обратимости метилирования как способе запустить гены, которые были инактивированы метилированием. Эта обратимость контролируется с помощью ингибиторов DNMT. Однако необходимо понимать, является ли ингибирование метилирования ДНК токсичным для клеток, так как оно влияет на все метилированные гены.

Конечно, метилирование ДНК важно для развития организма, и лишение одной из трех известных нам DNMT смертельно для мышей, возможно, потому, что деятельность DNMT жизненно необходима в процессе эмбрионального развития. Однако, кажется, они менее значимы для взрослого организма, так как в основном их функция заключается в поддержании инактивированного состояния той части генома, которая должна оставаться неактивной. Поэтому в случае взрослой особи препараты, способствующие деметилированию, имеют менее ощутимое воздействие на дифференцированные клетки, чем на находящиеся в состоянии пролиферации, коими являются опухолевые клетки.

Децитабин

Одним из таких деметилирующих лекарств, применяемых уже много лет, является децитабин — молекула, структурно схожая с цитозином, но отличающаяся от нее тем, что она не может превратиться в 5-метилцитозин после внедрения в ДНК в процессе репликации. Результат использования децитабина — тотальное деметилирование, следствием которого является реактивация многих генов. Еще один ингибитор метилирования — прокаинамид, использовавшийся раньше для обезболивания.

Проблема тотального гипометилирования, появившаяся из-за использования этих препаратов, заключается в том, что они могут привести к отклонениям в хромосомной стабильности.

5-метилцитозин — азотистое основание цитозин, к которому присоединилась метильная группа в позиции С5.

Это стало точкой отсчета для разработки новых методов лечения, основанных на ингибировании метилирования и на деятельности гистондеацетилаз. Домен с увеличенным при раке метилированием CpG-островков редко выявляется в здоровых клетках. Совершенно естественно предположить, что гены, инактивированные метилированием, предоставляют еще один источник методов лечения опухолей.

Другие лекарства для лечения рака