Яды и противоядия

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований как цитостатические средства используются производные β-хлорэтиламина: новэмбихин, эмбитол, допан, - сарколизин и др. Все они высокотоксичны, - что существенно осложняет их лечебное применение. Поэтому так важен поиск средств специфической профилактики нежелательного действия лекарственных препаратов типа новэмбихина, В одном экспериментальном исследовании данного направления[199] была установлена высокая степень защитного действия унитиола и меркаптоянтарной кислоты при их одновременном применении с новэмбихином, который вводился животным в летальной дозе, близкой к DL₅₀ (рис. 17). Что касается молекулярного механизма такого эффекта, то надо иметь в виду возможность прямого взаимодействия SH-групп антидотов с высокоактивным иммониевым ионом, образуемым в организме производными β-хлорэтиламина. Помимо этого, предполагается, что унитиол и меркаптоянтарная кислота образуют с тиоловыми биоструктурами дисульфиды и тем защищают их от повреждающего действия токсичных лекарств.

рис. 17. Влияние унитиола и меркаптоянтарной кислоты на летальность мышей, отравленных новэмбихином (Бсльгова, 1968). По оси ординат - % летальных исходов, по оси абсцисс: а - новэмбихин; б - унитиол+новэмбихин; в - меркаптоянтарная кислота+новэмбихин. 1 - доза новэмбихина 2 мг/кг; 2 - доза новэмбихина 3 мг/кг

Вследствие увеличения нервно-психического напряжения в повседневной жизни и его влияния на возникновение и развитие многих заболеваний все большее распространение получают различные психотропные средства: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты я др. Постоянно расширяющееся бесконтрольное применение этих веществ нередко становится источником как острых, так и хронических интоксикаций. Достаточно из звать такие известные психофармакологические препараты, как мепробамат, триоксазин, аминазин, пипольфен, тизерцин, фенамин, чтобы представить, насколько реальна эта опасность. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о вмешательстве многих психотропных лекарственных средств в функции адренергических систем. Например, среди антидепрессантов имеется ряд веществ, ингибирующих моноаминоксидазу и тем способствующих накоплению катехоламинов в головном мозге. Такой механизм действия характерен для ипразида, ниамида и других производных гидразина.[200] Из лекарств, угнетающих активность моноаминоксидазы, заслуживают упоминания и противотуберкулезные препараты: тубазид (изониазид), фтивазид, салюзид. В этой связи важно иметь в виду, что, как показали Н. В. Лазарев и соавторы,[201] если лекарства - ингибиторы моно-аминоксидазы - применяются на фоне длительного воздействия промышленных ядов, угнетающих данный фермент (например, сероуглерода), то это может привести к усугублению тяжести соответствующих профессиональ-ных интоксикаций.

При объяснении сущности фармакологических эффектов лекарств - производных гидразина - ряд исследователей придают значение непосредственному биохимическому предшественнику серотонина - 5-окситриптофану, содержание которого в мозге увеличивается при лекарственной инактивации меноаминоксидазы. То же самое молено вызвать и такими препаратами, структура которых подобна структуре медиатора. В этом случае осуществляется "обман" фермента, который направляет свою каталитическую активность не на естественный субстрат (медиатор), а на чужеродное вещество. Понятно, что накапливающиеся в синапсах молекулы медиатора будут усиливать поток возбудительных импульсов. Вероятно, таков механизм действия широко известного стимулятора центральной нервной системы - фенамина (рис. 13). Вполне естественно полагать, что для лечения и предупреждения интоксикации лекарствами, угнетающими моноаминоксидазу и другие пиридоксалевые ферменты (например, глутаматдекарбоксилазу), показаны прежде всего пиридоксин и глутаминовая кислота.

рис. 18. Предполагаемый механизм действия фенамина. Слева - схема инактивации молекулы норадреналина моноаминоксидазой в адренергическом синапсе; справа - сходная по строению с норадреналином молекула фенамина инактивируется тем же ферментом; вследствие этого тормозится окислительное дезаминирование медиатора, который накапливается в синапсе и вызывает избыточную функцию адренорецепторов

Когда лекарственные отравления сопровождаются избыточной функцией адренорецепторов, могут стать полезными препараты из группы β-адреноблокаторов (пропранолол, бензодиксин), которые тормозят потребление и снижают накопление норадреналина в синаптических структурах.[202] Однако пока еще нет достаточного числа наблюдений по практическому применению этих веществ при медикаментозных отравлениях.

Глава 8. Обмен веществ, яды и противоядия