Яды и противоядия

В связи с особой токсикологической значимостью реакции образования меркантидов интересно рассмотреть механизм токсического действия люизита (хлорвинилди-хлорарсина) — весьма ядовитого производного трехвалентного мышьяка, синтезированного в Германии и в США в конце первой мировой войны. В последующие годы этот яд военной химии продолжал вызывать к себе интерес токсикологов из-за возможности использования его в качестве отравляющего вещества. Вот почему во время второй мировой войны в некоторых странах велись поиски специфического противолюизитного препарата. Такой антидот был создан в Англии в середине 40-х годов в лаборатории Питерса.[116] Успешному испытанию препарата предшествовало раскрытие механизма действия люизита. Оказалось, что этот яд наиболее выраженно тормозит углеводный обмен, причем особенно уязвимыми являются реакции окислительного декарбоксилирования одного из конечных продуктов распада Сахаров в организме — пировиноградной кислоты. Данное звено обмена катализируется пируватоксидазной группой ферментов, важнейшим компонентом (кофактором) которых является дигидролипоевая кислота. При взаимодействии люизита с этим веществом образуется циклический меркаптид:

Можно думать, что блокирование дигидролипоевой кислоты облегчается пространственным соответствием SH-групп в ее молекуле и атомов хлора при мышьяке люизита.

Дитиоловые антидоты

Британский антилюизит

Основываясь на таком механизме действия люизита, естественно предположить, что образование подобного комплекса «яд-рецептор» произойдет и тогда, когда вместо дигидролипоевой кислоты в реакции будет участвовать другой дитиол, т. е. соединение, содержащее 2 близко расположенные SH-группы, Именно из этого исходили Питерс и его сотрудники, когда вели поиск противолюизитного препарата. За его основу они взяли трехатомный спирт глицерин, в молекулу которого вместо двух рядом расположенных гидроксилов ввели 2 тиоловые группы. Так был синтезирован 2,3-димеркаптопропанол, получивший название британского антилюизита (БАЛ):[117]

Нетрудно представить, что если в реакции с люизитом вместо дигидролиноевой кислоты будет участвовать 2,3-димеркаyтопропанол, то обе его SH-группы вступят в реакцию образования циклического меркантида. Оказалось, что последний является более прочным соединением, чем комплекс «яд-фермент». Иными словами, в итоге конкуренции за связь с ядом естественного и искусственного донатора тиоловых групп второй из них оказывается более эффективным средством детоксикации люизита. Но если бы действие антидота реализовалось только по такой схеме, то оно проявлялось бы при наличии в организме лишь свободных молекул яда. На самом деле БАЛ способен разрушать комплекс «яд-рецептор» и тем реактивировать дигидролиноевую кислоту:

Нарастающее образование недиссоциирующего и малотоксичного комплексного соединения «яд-антидот» сдвигает установившееся равновесие между ядом и ферментом в сторону введенного антидота. К тому же необходимо учитывать, что связанный с антидотом яд постепенно выводится из организма через кишечник и почки. Это ценное свойство димеркаптопропанола, которое роднит его с реактиваторама холинэстераз, позволяет бороться с интоксикациями в выраженных их стадиях. Но значение его состоит не только и не столько в антидотных свойствах по отношению к люизиту, интоксикации которым весьма проблематичны. Главное — это способность димеркаптопропанола обезвреживать многие другие тиоловые яды, с которыми контактирует современный человек. Вот почему приходится считаться и с некоторыми отрицательными сторонами БАЛа как лечебного препарата. Во-первых, небольшая широта терапевтического действия[118] не позволяет его использовать в больших дозах (сотые доли грамма — лечебная доза, десятые доли грамма — токсическая). Во-вторых, плохая растворимость в воде заставляет вводить антидот в специальных масляных растворах, что затрудняет всасывание его в кровь и существенно замедляет лечебное действие. Эти обстоятельства, а также расширяющиеся возможности контакта многих людей с тиоловымя веществами на производстве и в повседневной жизни вызвали необходимость усовершенствования британского антилюизита.

Унитиол

В начале 50-х годов киевскими токсикологами и химиками под руководством академика АМН СССР А. И. Черкеса и профессора В. Е. Петрунькина был синтезирован и с успехом испытан отечественный препарат унитиол. По своему химическому строению он отличается от БАЛа только тем, что его гидроксил замещен на радикал S0₃Na и молекула подверглась гидратации. Следовательно, унитиол — это 2,3-димеркантопропансульфонат натрия: