Йездигерда I сменил на персидском троне один из его сыновей, Бахрам V по прозвищу Гор (Дикий Осел) (ок. 421–438). Примета времени: Бахрам Гор восторжествовал над своими соперниками и овладел Ктесифоном лишь благодаря помощи арабов – династии Лахмидов из Хиры, на правом берегу нижнего Евфрата. Лахмидский эмир аль-Мунзир I выступил в качестве арбитра семейных распрей сасанидских принцев. Это был первый пример демонстрации арабского могущества в большой истории. Очевидно желая завоевать симпатии зороастрийской церкви и аристократии, Бахрам Гор приказал начать преследования христиан и в конце концов вступил в конфликт с Римской империей, ставшей за некоторое время до того империей Византийской. Хотя византийцам и не удалось отбить у персов город Нисибин, в целом война шла для них успешно. С другой стороны, Бахраму Гору требовалось развязать себе руки, чтобы отогнать от границ Хорасана и Бактрии эфталитов и другие кочевые орды из Центральной Азии. Поэтому он заключил в 422 г. с императором Феодосием мир, по которому христианам в Персидской империи и маздеистам в Римской гарантировалась свобода совести.
Как нам известно, в Армении персы поддерживали власть находившихся от них в вассальной зависимости правителей из древней династии Аршакидов. Но армянские феодалы плели при персидском дворе интриги с целью низложения их последнего царя, Аршакида Ардашира (428). Бахрам Гор напрямую аннексировал Армению, которая с того времени управлялась простым
При Йездигерде II (438–457), сыне и преемнике Бахрама Гора, религиозная война возобновилась. Он не только преследовал христиан собственно в Сасанидской империи, но и пытался принудить армянское население отказаться от христианства в пользу религии Заратустры. Его хазарбад (визирь) Мир Нарсе, не меньший, чем он, враг христианства, издал указы (449), в исполнение которых многие представители армянской знати, в частности Атом Гнуни и Манучир Рштуни, приняли мученическую казнь. Тогда патриарх Овсеп (Иосиф) I Огоцимци (440–454) созвал собор или, скорее, всеобщее собрание светских и духовных лиц, на котором было решено начать сопротивление (450). Десять основных армянских нахарархов (губернаторов) были вызваны к персидскому двору и принуждены хотя бы внешне перейти в маздеизм. Но когда персидские мобеды явились разрушить церкви и заменить их своими храмами, армянский народ восстал под предводительством Вардана Мамиконяна (Мамиконяны были одной из знатнейших аристократических семей страны). Однако персы заручились поддержкой нахарарха Вассака, владетеля Сюника (Сюни), выступившего заодно с ними. Вардан Мамиконян сразился с ним в грандиозной битве при Аварайре у истоков Дегмуда (Акчая), южного притока Аракса (2 июня 451 г.). Несмотря на проявленные им чудеса храбрости, он был раздавлен числом и погиб вместе со своими соратниками, убив больше трех тысяч персов. Патриарх Овсеп, обвиненный в подстрекательстве к мятежу, был арестован (451) и, в конце концов, принял мученическую смерть 25 июля 454 г. вместе со многими другими представителями духовенства, память которых чествуют под именем святых Левондянов.
При сасанидском царе Перозе (459–484), сыне и преемнике Йездигерда II, моральное сопротивление армянских христиан продолжалось под руководством патриарха Гута, или Гюта I, Арахезаци (461–478). Обвиненный в нарушении приказов сасанидских наместников и, что было гораздо хуже, в тайных сношениях с византийцами, Гют был вызван к персидскому двору (471) и сослан в деревню Отмус в Вананде (472), где умер в 478 г. Однако Сасаниды, вынужденные воевать с гуннами-эфталитами на границах Хорасана, ослабили религиозные гонения на армян. Во всяком случае, опасаясь новых вооруженных восстаний, позволили установить де-факто определенную веротерпимость. Тем не менее в 481 г. вспыхнуло армянское восстание под предводительством Ваана Мамиконяна, главы этой семьи и племянника героя Вардана Мамиконяна. Ваан, которому помогал патриарх Ованес I Мандакуни, поначалу добился блестящих успехов. Он изгнал персов из Двина (Дуина), в то время как его брат Вассак обратил в бегство одну из их армий в битве при Акори, южнее Эчмиадзина и Аракса и севернее Большого Арарата. Однако сасанидский царь Пероз послал в Армению новые войска, которые буквально раздавили восставших. Вождь армян Саак Багратуни, один из сподвижников Ваана Мамиконяна, был убит (482). Персидский военачальник Зармир Карен отбил у армян их столицу Двин и принудил Ваана Мамиконяна бежать к границам Византийской империи. Тем не менее Ваан очень скоро вернулся в Армению, где начал вести против войск персидских оккупантов упорную партизанскую войну.