С середины 20-х гг. могущество Ногайской Орды растет: внутренние конфликты на время улажены, Крымское ханство перестало быть опасным.
Близкое соседство позволяло ногаям влиять на внутреннее положение Казанского, Астраханского и Сибирского ханств, сажать на троны своих ставленников. По некоторым источникам, эти государства были обязаны отчислять определенные платежи правителям Ногайской Орды. Еще более непосредственному и интенсивному воздействию южных кочевников подвергались башкирские племена – подданные мангкытских беков.
Восточными соседями Ногайской Орды были Казахское ханство и ханства Средней Азии. Отношения ногаев с казахскими династиями тоже развивались сложно, между ними случались жестокие войны. В первой четверти XVI в. хан Касим завоевал все степи за Волгой, но во второй четверти произошла ногайская «Реконкиста», и Казахское ханство превратилось в вассала ногаев. Узбекские же государства служили главным образом приютом для беженцев из Ногайской державы – беков и мурз, потерпевших неудачу в междоусобной борьбе.
Политическое влияние ногаев на Россию было ограниченным как из-за религиозного (ислам) и экономического (кочевое скотоводство) барьеров, так и по причине отдаленности. Лишь со второй половины XVI в. в Московское царство стали переселяться мурзы; некоторые из них положили начало княжеским фамилиям (Кутумовы, Урусовы, Юсуповы и др.). Ногайские отряды нередко действовали в составе русских армий в Ливонской вой не и позже, в кампаниях против поляков, немцев и шведов.
Следует отметить, что среди ногайских правителей не было единства по отношению к Казанскому ханству и, следовательно, России. В ногайской верхушке начался раскол в отношении России, причем проходил он по «географическому признаку». Мурзы, кочевавшие у Волги, склонялись к дружественным отношениям с московскими властями и согласны были признать русские интересы в Казани. Это объяснялось их экономическими связями с Москвой – они продавали в России огромные табуны лошадей и получали значительные «поминки» от великокняжеского правительства. Кроме того, именно у русских они покупали необходимые для кочевников товары. Не случайно поэтому, что многочисленные ногайские посольства часто касались вопросов торговли.
Мурзы же, кочевавшие на востоке Ногайской Орды, зачастую занимали антирусскую позицию, так как экономически не были заинтересованы в расширении взаимовыгодной торговли с Россией.
В конце 40-х гг. XVI в. ногайским беком становится Юсуф. Его отношение к России было сложным: он требовал от русской стороны признания себя правителем, равным по рангу золотоордынским или крымским ханам. Русская сторона не могла принять подобные требования. Несколько раз Юсуф собирался устроить поход на русские земли, но каждый раз эти замыслы срывались.
Брат Юсуфа Исмаил, второе лицо среди ногайской знати, занимал доброжелательную по отношению к России позицию. Это имело объяснение: он контролировал западную часть Ногайской Орды и был кровно заинтересован в стабильных дружественных отношениях с Москвой для торговли. Когда фактически прекратились отношения Юсуфа и Москвы, отношения с Исмаилом продолжались. Русские власти делали на него ставку, стремясь вызвать конфликт между братьями и ослабить Орду в целом. В начале 50-х гг. XVI в. Исмаил сорвал несколько походов против России, в том числе и в 1552 г., когда шла осада Казани. В конце 1554 г. Юсуф погиб, и беком стал ориентировавшийся на Россию Исмаил. Теперь России можно было не опасаться набегов многочисленной ногайской конницы на границы и укреплять свое положение в недавно подчиненной Астрахани.
В действительности смерть бия Юсуфа была лишь началом бедствий, которые обрушились на Ногайскую Орду. Война между Исмаилом и его племянниками (детьми Юсуфа) продолжалась несколько лет и характеризовалась небывалым ожесточением и гибелью большого числа кочевников. Лишь в 1557 г. Исмаилу удалось окончательно утвердиться на престоле. В довершение всех бедствий на Орду обрушились страшный голод и эпидемии. В результате Ногайская Орда никогда больше не смогла добиться того могущества, какое у нее было до смуты 50-х гг. XVI в. Начинается повальное бегство подданных бека на правую – крымскую – сторону Волги.
Хорошие отношения с Исмаилом не мешали Ивану IV с почетом принимать в России его династических соперников – родственников погибшего бека Юсуфа.
Исмаил-бек умер в 1563 г. В последние годы его правления Орда смогла несколько усилиться, но в действительности она была намного слабее, чем до начала его правления.