Наиболее впечатляющий образ создан в третьей гравюре — прославленной «Меланхолии». В этом листе сильнее всего выступает символическое начало, давшее повод для самых разнообразных толкований со стороны ученых многих поколений. В настоящее время трудно сказать точно, какой смысл вкладывал Дюрер во все представленные здесь предметы, атрибуты средневековой науки и алхимии, что обозначают многогранник и сфера, весы и колокол, рубанок и зазубренный меч, песочные часы, спящая собака, цифры на доске, пишущий грифелем амур; как толковал художник традиционное для аллегории Меланхолии изображение планеты Сатурн. Но образ мощной женщины — крылатого гения, погруженной в глубокое сосредоточенное раздумье, настолько значителен, настолько пронизан ощущением безграничной силы человеческого духа, что все эти детали отодвигаются на второй план, а на первое место выступает гуманистическое начало. Характерно, что внешнее спокойствие этого образа не скрывает за собой внутреннего покоя. Сосредоточенный взгляд Меланхолии, выражающий состояние тяжелого раздумья, беспокойный ритм складок ее одежды, мир фантастических атрибутов, который обступает ее со всех сторон,— все это чрезвычайно типично для эстетики немецкого Возрождения. Только в гравюре «Св. Иероним», где художник создает представление о мире научного мышления, царствует гармония. Человек действия — всадник — показан окруженным опасностями, а размышления крылатого гения исполнены тревоги и скорби. Наиболее сильной стороной этих листов является то, что философское обобщение и символика облечены в них в подлинно реалистические формы. Каждая из гравюр — это не только плод могучего художественного воображения, но и результат пристального изучения натуры. Например, фигура коня в листе «Всадник, смерть и дьявол» возникла на основании натурных зарисовок лошадей и работы над идеальными пропорциями лошади. В том же листе мы находим тщательно выполненные изображения травы, кустов и почвы. Комната св. Иеронима является великолепной штудией с натуры, показывая Дюрера как блестящего художника интерьера и натюрморта, раскрывая его мастерство в передаче света и воздуха. В «Меланхолии» со всей силой воплощается проникновенность его как психолога.
Эти обобщающие философские образы явились итогом многолетних размышлений художника, свидетельствуя о его глубочайшем знании человека и жизни.
Деятельность Дюрера в эти зрелые годы продолжает быть весьма разнообразной. Он выполняет множество портретов в живописи, гравюре и рисунке, постоянно зарисовывает народные типы. От него осталась целая серия изображений крестьян, большая часть из которых относится именно к этим годам (гравюры на меди—«Танцующие крестьяне», 1514; «Волынщик», 1514; «На рынке», 1519). В это же время он занимается декоративным искусством и книжной графикой, изображая в гравюре по заказу императора Максимилиана грандиозную триумфальную арку (1515) и украшая рисунками на полях его молитвенник (1513).
В 1520—1521 гг. Дюрер совершил путешествие по Нидерландам. Судя по сохранившемуся от этой поездки содержательному дневнику художника, он встречался с нидерландскими живописцами и с большим интересом присматривался к нидерландскому искусству. Однако творчество Дюрера последующих лет не отражает воздействия нидерландского искусства. В это время его собственный стиль достиг вершины своего развития, и как художник он продолжал идти своим самобытным путем.