Пржевальский работал в Слободе над книгой о четвёртой экспедиции в Центральную Азию «От Кяхты на истоки Жёлтой реки». В название следующей книги он рассчитывал включить уже слово «Тибет». План новой экспедиции был почти готов к концу 1886 года.
29 декабря на годичном собрании Академии наук Пржевальскому вручили большую Золотую медаль, изготовленную специально для него. Его профиль на медали окружала надпись: «Николаю Михайловичу Пржевальскому. Императорская Академия наук». На обороте значилось: «Первому исследователю Центральной Азии. 1886 год».
Академик К.С. Веселовский, непременный секретарь Академии наук, приветствуя получающего столь необычную награду, сказал:
«Я не думаю, чтобы на всём необъятном пространстве Земли Русской нашёлся хотя бы один сколько-нибудь образованный человек, который бы не знал, что это за имя... Имя Пржевальского будет отныне синонимом бесстрашия и беззаветной преданности науке».
Слава путешественника действительно стала всемирной. Он получил Золотую медаль Гумбольдта, только что учреждённую Германским географическим обществом. Непосредственно за первооткрывателем Северного морского пути А.Э. Норденшельдом и капитаном шхуны «Вега» А. Паландером, впервые прошедшим этот путь, в Стокгольме ему была вручена медаль «Веги». Почётным членом избрали его многие географические общества: Лондонское, Венское, Итальянское, Дрезденское, Северокитайское, Франкфуртское, Голландское.
А 2 февраля 1887 года в Петербурге открылась выставка зоологических коллекций Пржевальского, образовав целый музей, подобного которому ещё не было. Выставка пользовалась большим успехом.
Пржевальский же возвратился в Слободу дописывать книгу о четвёртом путешествии. Когда дом был окончательно достроен, он пригласил в гости помощников и казаков, сопровождавших его в экспедициях. Они стали очень близки ему, он часто повторял, что без таких людей, «без их отваги, энергии и беззаветной преданности делу... не могла бы осуществиться даже малая часть того, что теперь сделано за два года путешествия».
Осенью в Слободе остался лишь Роборовский. Он ходил вместе с Пржевальским на охоту, обсуждал план завершающего похода в Тибет, который теперь должен, наконец, удаться.
План был представлен в марте 1888 года в Географическом обществе в Петербурге. На его осуществление правительство выделило 80 тысяч рублей. Это было в 15 раз больше, чем 18 лет назад, на первую экспедицию.
Пржевальскому исполнилось 49 лет. Он полон сил, хотя иногда и ощущал некоторую усталость. Порой подумывал о том, чтобы завершить странническую жизнь и поселиться в Слободе, для этого и дом строил. Но такие мысли приходили к нему лишь в первое время после возвращения из очередного путешествия. Тяга в просторы Азии перевешивала «домашние» настроения. Покидая дом в Слободе, он написал на его стене красным карандашом: «5 августа 1888 года. До свидания, Слобода! Н. Пржевальский».
В Петербурге завершилась окончательная подготовка, и 18 августа поездом с Николаевского вокзала экспедиция отправилась в Москву. Сотни людей провожали её на перроне. В Москве Пржевальского догнала горькая весть о смерти няни Макарьевны, которую он любил не меньше матери. Но отложить поездку было невозможно. Нижний Новгород, потом вниз по Волге до Астрахани, там на пароходе — в Красноводск, оттуда уже протянулась Закаспийская железная дорога до Ташкента. Впервые экспедиция продвигалась так быстро к месту работы. Через 40 дней Пржевальский был уже в Верном, откуда, отобрав казаков и солдат для экспедиционного конвоя, переехал в Пишпек для закупки верблюдов.
И вот наступил роковой день — 4 октября...
Пржевальский и Роборовский отправились из Пишпека поохотиться на фазанов в долине реки Чу. День был жаркий, и Николай Михайлович несколько раз пил из реки сырую воду, не зная, что зимой среди киргизов Чуйской долины распространилась эпидемия брюшного тифа. Вернувшись в Каракол, Пржевальский поискал квартиру для экспедиции, но не найдя ничего подходящего, решил разместиться в ущелье, близ берега озера Иссык-Куль.
14 октября 1888 года экспедиция расположилась на новом месте, и начальник её написал приказ:
«Итак, начинается наше новое путешествие. Дело это будет трудное, зато и славное. Теперь мы на виду не только всей России, но даже целого света. Покажем же себя достойными такой завидной участи и сослужим для науки службу молодецкую...»
Это было последнее обращение Пржевальского к своим спутникам, его уже он не мог сам зачитать. Болезнь свалила путешественника на следующий день. Он лежал в юрте, надеясь, что всё пройдёт само собой, и не соглашался на вызов врача. Утром вышел из юрты и, увидев сидящего на склоне горы чёрного грифа, выстрелил... Убитую метким выстрелом птицу принесли больному, и он долго рассматривал её, не зная ещё, что это его последний охотничий трофей.
17 октября из Каракола приехал врач, поставивший диагноз: брюшной тиф. Больного перевезли в каракольский лазарет, во дворе которого разместилась в юртах вся экспедиция.